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Analisi costo-utilità del trattamento con atomoxetina e metilfenidato nei bambini con disturbi da deficit di attenzione con iperattività (ADHD)

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PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2008; 10 (3): /08/ /$48.00/ Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. Analisi costo-utilità del trattamento con atomoxetina
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PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2008; 10 (3): /08/ /$48.00/ Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. Analisi costo-utilità del trattamento con atomoxetina e metilfenidato nei bambini con disturbi da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) Vittorio Mapelli Dipartimento di Sanità Pubblica-Microbiologia-Virologia, Università degli Studi di Milano Summary Cost-utility analysis of treatment of children with attention deficit hyperacti - vity disorders (ADHD) with atomoxetine and methylphenidate Introduction: Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a genetically based neurobiological disorder of children/adolescents, characterised by hyperactivity, impulsivity and difficulties in sustaining attention. Treatment of ADHD includes pharmacological interventions, counseling and parent training (multimodal treatment). In 2007 the Italian drug regulatory agency (AIFA) admitted two drugs for treatment of ADHD, i.e. methylphenidate, a stimulant that has been prescribed for a long time in the USA, and atomo - xetine, a new non-stimulant drug, whose clinical effects will be reported in a national register. Objectives: To estimate and compare treatment costs and quality of life over 12 months in the perspective of the Italian National Health Service. Methodology: A review of published articles was performed in order to obtain data on effectiveness and QALYs gained for the two drugs. According to literature, effectiveness is defined as a post-treatment children s response rate, measured as a 40% reduction on the ADHD Rating Scale. QALYs gained by the two drugs have been elicited from an English survey. Children with anxiety disorders, not treatable with methylphenidate, were included in the analysis. The model considers the differential response rates of the two drugs and the alternative treatment options, either for non-responders (switch to the second drug or no medication) and for patients with anxiety problems (use of atomoxetine, no medication). Only cost of drugs are included, the other psychological services being supposed equal for both treatment groups. Results: From the meta-analysis response rates of 58.5% for atomoxetine and 66.6% for methylphenidate (44.9% after excluding children with anxiety disorders) were calculated. The average QALY associated with atomoxetine was and with methylphenidate In the base hypothesis the incremental cost per QALY for atomoxetine was 24,231, while in the no medication hypothesis 19,226. The sensitivity analysis showed a range of incremental costs per QALY between 18,122 and 25,427. 152 Mapelli Conclusions: The incremental cost utility ratios resulting from this study are consistent with other studies and are well below the threshold commonly accepted at international level, reflecting the willingness to pay of a public health service. 1. Introduzione Il disturbo da deficit di attenzione con iperattività (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) è un disturbo, con base genetica, dello sviluppo neuropsichico del bambino e dell adolescente caratterizzato, secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed. (DSM-IV), [1] da inattenzione e impulsività/iperattività. Secondo il DSM- IV si possono distinguere tre forme cliniche, che sono l inattentività, l iperattività e la forma combinata. Nel corso dello sviluppo lo stesso soggetto può evolvere da una forma all altra, manifestando nelle varie fasi d età le tre diverse presentazioni psicopatologiche. I bambini affetti da ADHD di solito manifestano comportamenti distruttivi in classe, raggiungono scarsi risultati nella carriera scolastica e tendono a essere appositivi nelle relazioni con i membri della famiglia e con i pari. [2] Nella maggioranza dei casi i bambini con ADHD continuano a mostrare problemi comportamentali e sintomi del disturbo anche nell adolescenza e nell età adulta. Le difficoltà causate da questo disordine possono avere conseguenze negative a lungo temine, rispetto alle possibilità di lavoro, all instaurarsi di buone relazioni e ai rischi di abuso di sostanze, criminalità e aggressioni accidentali. Tutti questi sintomi non sono causati da deficit cognitivo (ritardo mentale), ma da difficoltà oggettive nell autocontrollo e nella capacità di pianificazione. Sono persistenti in tutti i contesti e le situazioni di vita del bambino, causando una limitazione significativa delle attività quotidiane. I bambini e gli adolescenti con ADHD possono avere deficit dopaminergici e noradrenergici nella corteccia frontale o nelle regioni prospicienti quest area e queste deficienze possono corrispondere con l inattenzione e/o l iperattività. [3,4] Negli Stati Uniti si stima che la prevalenza dei bambini con ADHD in età scolare sia compresa tra il 3% e il 7%. [ 1] La stessa stima è riportata per il Regno Unito. [5] Le percentuali variano per diversi fattori, tra cui i metodi di valutazione, i criteri di diagnosi, la popolazione di riferimento, il sesso. Il di - sturbo è più frequente tra i maschi che tra le femmine, con rapporti variabili da 2:1 a 9:1. [5] In Italia gli studi esistenti indicano una prevalenza sensibilmente inferiore, che può essere dovuta ai differenti criteri di classificazione. I primi studi degli anni 90, condotti nelle regioni del centro Italia, davano una prevalenza del 3,6% tra la popolazione scolastica. [6] Due studi condotti a Roma nel 1999 e nel 2003 davano rispettivamente una prevalenza dell 1,5% e dello 0,9%, [7,8] mentre un altro studio effettuato nella provincia di Cesena dava una prevalenza dell 1,1%. [9] L AIFA riporta una percentuale per l Italia compresa tra il 2-4% della popolazione in età scolare, senza peraltro citare la fonte. [10] Tra i sintomi più diffusi dell ADHD vi sono i di - sturbi d ansia e del sonno. I disturbi d ansia sono presenti nel 25-40% dei bambini, secondo i dati preliminari dello studio ADORE e di altri studi internazionali, [11-14] mentre i disturbi del sonno risultano presenti nel 18% dei bambini con ADHD. [15] Questi tipi di disturbo sono particolarmente rilevanti per il trattamento farmacologico, perché non trattabili con farmaci stimolanti, come le amfetamine. La conoscenza del problema dell ADHD, tuttavia, è ancora incompleta e il trattamento abituale comprende un mix di approcci comprendenti la terapia farmacologica, il counseling, i servizi di supporto psicologico ai genitori (parent training) e agli insegnanti. Il celebre Multimodal Treatment Study of Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder, [13,16,17] condotto su un campione di circa 600 bambini delle scuole elementari (7-9 anni) per 14 mesi, ha confrontato quattro approcci basati su (a) solo trattamento psicoeducativo e comportamentale, (b) trattamento esclusivamente farmacologico (con metilfenidato e sostituti) 1, (c) trattamento combinato farmacologico e psicoeducativo, (d) trattamento comunitario di routine, concludendo che nel lungo termine il trattamento combinato (multimo- 1 Non sono tuttora disponibili i risultati riguardanti l impiego di atomoxetina. Atomoxetina e metilfenidato in bambini con ADHD 153 dale) psicoeducativo e farmacologico risultava significativamente superiore a quello comunitario e che il trattamento farmacologico era superiore a quello esclusivamente psicoeducativo nel ridurre i sintomi e migliorare il funzionamento (ansia, risultati scolastici, opposizionalità, relazioni genitori-figli e sociali). Il trattamento multimodale, inoltre, permette di ridurre la dose di farmaco, rispetto al solo trattamento farmacologico. 2. I farmaci per il trattamento dell ADHD Il trattamento dell ADHD è stato tradizionalmente effettuato (negli USA, dove era prescrivibile) con psicostimolanti, quali le amfetamine (es. metilfenidato, desamfetamina). Gli psicostimolanti sono tuttora considerati i farmaci di prima scelta per i bambini e gli adolescenti con ADHD, [18] in quanto la loro efficacia e tollerabilità sono ormai consolidate, sulla base di studi clinici (più di 250) e di un estensivo uso nella pratica clinica. Il metilfenidato (MPH), il più comune medicinale impiegato per il trattamento dell ADHD, brevettato nel 1954, è uno stimolante del sistema nervoso centrale che blocca la ricaptazione e aumenta il rilascio di dopamina e noradrenalina dalle vescicole sinaptiche verso la sinapsi. [19] A partire dagli anni 60 il metilfenidato è stato impiegato per il trattamento dei bambini affetti da ADHD, che a quel tempo era chiamata disfunzione cerebrale minima. Un sostanziale incremento delle prescrizioni si è avuto negli anni 90 negli USA, anche perché la diagnosi di ADHD è stata accettata ampiamente dalla comunità medico-scientifica americana. In Italia l autorizzazione alla prescrizione e alla vendita di metilfenidato è avvenuta solo nel marzo Negli ultimi anni negli USA l impiego di psicostimolanti, tra cui metilfenidato, ha suscitato un vivace dibattito incentrato sulla facile reperibilità e frequente prescrizione di queste sostanze, oltre che su un loro possibile abuso, per la dipendenza che provocano. [10] Contestualmente a questo farmaco in Italia è stata autorizzata la prescrivibilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) di un altro farmaco di recente brevetto (2002), atomoxetina, che presenta una nuova formulazione chimica, non essendo uno psicostimolante, e quindi non è suscettibile di abuso. [10] Per valutare l appropriatezza d uso di questi farmaci nel trattamento dell ADHD è stato istituito un Registro Nazionale coordinato dall Istituto Superiore di Sanità, in collaborazione con l AIFA, il Ministero della Salute e la Conferenza permanente degli Assessori alla Sanità delle Regioni e PA. [20] Atomoxetina (ATX) è un potente inibitore del trasmettitore presinaptico di noradrenalina, con una minima affinità con altri recettori noradrenergici o con altri neurotrasmettitori trasportatori o recettori. [21] La sua efficacia nei bambini con ADHD è stata dimostrata, rispetto al placebo, in almeno sei studi in doppio cieco. Esistono altri psicostimolanti, il più utilizzato dei quali è desamfetamina, che tuttavia non sono considerati in questo studio, perché lo scopo principale è di valutare il vantaggio comparato di questi due principi attivi 2. Poiché il tasso di risposta di questi due farmaci è comunque del 70% (vedi Tabella I), la strategia di cura prevede che al farmaco di prima scelta sia affiancato, in caso di insuccesso, un farmaco di seconda scelta (scambio crociato o crossover)e, come ultima istanza, che si sospenda il trattamento farmacologico (no medication). 3. Efficacia comparata di atomoxetina e metilfenidato In Italia non esistono studi originali di confronto tra i due principi attivi, essendo stati autorizzati all uso soltanto da poco tempo. A livello internazionale numerosi studi hanno confrontato metilfenidato o atomoxetina con il placebo (per una rassegna fino al 2004 si rinvia a [5] ), ma negli ultimi anni sono stati sviluppati cinque studi di confronto diretto tra i due principi attivi. Gibson et al. [18] hanno effettuato la prima revisione dei cinque studi esistenti nel 2006 concludendo che mentre atomoxetina ha mostrato di essere superiore al placebo, un evidenza definitiva che indichi un efficacia paragonabile a quella de- 2 In uno studio recente su bambini con moderato ritardo mentale risperidone si è mostrato di pari efficacia a metilfenidato. [22] 154 Mapelli gli psicostimolanti non esiste ancora in questo momento (p. 1137). Due di questi studi [23,24] mostrano un efficacia di metilfenidato superiore a quella di atomoxetina, ma non sono ritenuti dagli autori scientificamente validi perché il tempo di osservazione è molto limitato (3 settimane nel primo caso e 18 giorni nel secondo). Un terzo studio esaminato [25] mostra un efficacia sia di metilfenidato che di atomoxetina superiore a quella del placebo e di metilfenidato superiore ad atomoxetina, ma questo confronto è ritenuto viziato dall esclusione dei pazienti intolleranti o con scarsa risposta allo psicostimolante. Gli altri due studi esaminati [21,26] mostrano invece un efficacia non dissimile tra atomoxetina e metilfenidato. Il primo di essi è criticato per essere uno studio in aperto 3, mentre il secondo per essere centrato sugli effetti di induzione del sonno e non sull efficacia, peraltro valutata. Dopo questa revisione sono stati pubblicati nel 2007 altri cinque articoli, di cui quattro sono studi primari. Due di essi [194,27] concludono mostrando un efficacia non dissimile tra metilfenidato e atomoxetina, misurata con la ADHD-IV Rating Scale (vedi avanti); un terzo studio [28] evidenzia una superiorità di atomoxetina su metilfenidato mentre uno studio molto recente [29] indica una superiorità sia di atomoxetina che di metilfenidato rispetto al placebo, ma con una differenza maggiore per metilfenidato. Il quinto studio, infine, contiene un modello di valutazione costo-utilità, che impiega dati di efficacia presenti in letteratura. [2] In conclusione, tre studi metodologicamente validi [19,21,27] affermano che l efficacia non è statisticamente diversa tra atomoxetina e metilfenidato, uno che è superiore per 3 Circostanza persino dichiarata nel titolo dello studio. 4 Questo articolo contiene i risultati finali già anticipati nella presentazione di Sangal et al. [26] del atomoxetina e uno che è superiore per metilfenidato. L efficacia in questi studi è misurata principalmente sulla ADHD-IV Parent Version Rating Scale 5, [30] in base alla quale si definiscono come responsivi (responders) al trattamento i soggetti con una riduzione del punteggio almeno del 25% 6. Negli studi più recenti, [27,29] tuttavia, si tende a considerare una riduzione di almeno il 40% nella ADHD- RS, per cui, sommando i dati dei responders di due recenti articoli, si possono ricavare i tassi di risposta 7 riportati nella Tabella I. Come si può osservare, il tasso risultante dalla metanalisi è del 58,5% per atomoxetina e del 66,6% per metilfenidato. Tuttavia, occorre precisare che, nei confronti diretti tra i due farmaci, i bambini con disturbi d ansia sono generalmente esclusi (es. in Gilmore e Milne, [31] p. 85; Wang et al., [27] p. 224; Newcorn et al., [29] p. 2 ), perché controindicati al trattamento con psicostimolanti, quali metilfenidato. Atomoxetina ha dimostrato invece un attività positiva nei confronti di questi sintomi per cui è prescrivibile anche in soggetti con comorbilità ansiosa. [32] Le percentuali di risposta vanno quindi ricalcolate, assumendo un valore intermedio del 32,5% 8, compreso tra il 25% e il 40%, riportato negli studi sopra citati (cfr. paragrafo 1), per cui le nuove percentuali di efficacia divengono quelle riportate nella Tabella II. 5 La ADHD-IV Rating Scale è basata su 18 items, ognuno dei quali corrisponde ai 18 criteri del DSM-IV per diagnosticare l ADHD. 6 Negli studi più vecchi sugli psicostimolanti si utilizzavano diverse scale, tra cui la Conner s Rating Scale (CRS) e la Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-SI). 7 Non si considerano i dati dello studio di Sangal et al. [26] perché i tassi di risposta si basano su una riduzione del 25% e quelli dello studio di Prasad et al. [28] perché il tasso di risposta è riferito al trattamento standard e non a metilfenidato (anche se è il farmaco impiegato, da solo o in combinazione, da 80 su 97 pazienti). 8 Salvo considerare altre percentuali nell analisi di sensibilità. Tabella I. Tassi di risposta ad atomoxetina (ATX) e metilfenidato (MPH) Autori Responders Non-responders Totale ATX MPH ATX MPH ATX MPH Wang et al. [27] Newcorn et al. [29] Totale % 58,5% 66,6% 41,5% 33,4% 100,0% 100,0% Atomoxetina e metilfenidato in bambini con ADHD 155 Tabella II. Tassi di risposta compresi i soggetti con disturbi ansiosi, non trattabili con metilfenidato Responders Non-responders Non trattabili Totale Atomoxetina 58,5 41, ,0 Metilfenidato 44,9 22,6 32,5 100,0 Includendo i bambini con disturbi d ansia, l efficacia di atomoxetina (58,5%) risulta superiore a quella di metilfenidato (44,9%). Questi tassi di risposta saranno impiegati per l analisi costi-utilità. 4. Il calcolo dei QALY Questo studio non si limita però a confrontare l efficacia dei due farmaci, ma intende valutare anche la qualità di vita associata al trattamento (quality-adjusted life year, QALY), che è abbastanza diversa. La qualità della vita è stata calcolata in un recente articolo, [2] che ha ricavato gli indici di utilità per 14 possibili stati di salute da un indagine condotta nel Regno Unito su 83 genitori di bambini con ADHD, secondo il metodo delle scommesse (standard gamble). Essendo lo studio molto analitico e basato su un modello markoviano, che confronta cinque tipologie di pazienti con ADHD 9 e quattro farmaci [atomoxetina, metilfenidato a rilascio immediato (IR), metilfenidato a rilascio ritardato (XR) e desamfetamina], in questo articolo i QALY sono stati raggruppati in quattro classi attraverso una media semplice 10 dei valori originali (Tabella III). Il valore del QALY è relativo a un periodo di 12 mesi di trattamento e si può osservare come per atomoxetina sia generalmente superiore a quello di metilfenidato. Nello studio citato, l indice di utilità per coloro che non sono trattati con il farmaco risulta identico, sia che si abbia una risposta, sia in caso contrario Le tipologie di pazienti considerate sono: 1. stimulant-naïve, 2. stimulant-failed, 3. stimulant-averse, 4. stimulant contraindicated (naïve), 5. stimulant-contraindicated (exposed). 10 Purtroppo dallo studio citato [2] non si evince la frequenza relativa dei pazienti appartenenti alle diverse tipologie. 11 In un altro studio inglese, [31] che confrontava metilfenidato e placebo (non-responders), il valore dei QALY [calcolati trasformando indici di qualità della vita, reperiti in letteratura, nell indice di Rosser (Index of Health Related Quality of Life [33] )], erano di 0,884 per i ritirati non-responders e di 0,946 per i responders a metilfenidato (tenuto conto dei tassi di risposta e dei ritirati). 5. Il modello di calcolo dell efficacia e dei Qaly Il modello di valutazione adottato in questo studio si basa, da un lato, su una metanalisi della letteratura per quanto riguarda l efficacia e i QALY, e sui costi del farmaco relativi alla situazione italiana. La sua peculiarità consiste nell includere anche i bambini con disturbi d ansia. La prospettiva di analisi è quella del SSN ed esclude quindi i costi indiretti sostenuti, in particolare, dalla famiglia e dagli educatori scolastici. Come in molti altri studi (es. Gilmore e Milne [31] ), si assume che gli effetti dei farmaci riportati per 6-10 settimane si protraggano per un periodo di 12 mesi, senza considerare l eventuale sospensione del farmaco durante le vacanze estive, che sarebbe identica per entrambi i principi attivi. Il periodo base assunto per i calcoli è di 6 settimane. Gli unici due studi esistenti su trattamenti a 12 mesi riguardano le amfetamine [34] e, più recentemente, atomoxeti- Tabella III. QALY associati ai due principi attivi QALY Responders ad atomoxetina senza effetti collaterali 0,959 con effetti collaterali 0,937 Media atomoxetina 0,948 Responders a metilfenidato IR senza effetti collaterali 0,913 con effetti collaterali 0,904 Responders a metilfenidato XR senza effetti collaterali 0,930 con effetti collaterali 0,912 Media metilfenidato 0,915 Non-responders e non trattabili* 0,880 *Corrispondente alle categorie: no medication-responder (0,880) e no medication-non responder (0,880). IR = rilascio immediato; QALY = quality-adjusted life year; XR = rilascio ritardato. Fonte: [2]. 156 Mapelli na. [35,36] Da tali studi si ricava la persistenza dei risultati e la loro superiorità, rispetto al placebo, nel lungo periodo. Il modello di trattamento si basa su un albero decisionale, che assume le seguenti ipotesi di efficacia, derivate dai tassi di risposta alla terapia farmacologica: - si assume che i bambini/adolescenti siano seguiti secondo un approccio multimodale, centrato s
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