Please download to get full document.

View again

of 7
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.

intaniye Interferon ve Kronik Hepatit B Infeksiyonunda Kullanımı Dilşad TÜRKDOĞAN* İNTERFERONLAR Etki Mekanizması

Category:

Fan Fiction

Publish on:

Views: 88 | Pages: 7

Extension: PDF | Download: 0

Share
Related documents
Description
intaniye Interferon ve Kronik Hepatit B Infeksiyonunda Kullanımı Dilşad TÜRKDOĞAN* İnterferonlar, virusların infekte ettiği hayvan ve insan hücrelerinde yapılan glikoproteinlerdir. İnsan lökosit, fibroblast
Transcript
intaniye Interferon ve Kronik Hepatit B Infeksiyonunda Kullanımı Dilşad TÜRKDOĞAN* İnterferonlar, virusların infekte ettiği hayvan ve insan hücrelerinde yapılan glikoproteinlerdir. İnsan lökosit, fibroblast ve lenfoblastoid hücrelerinin uyarılmasıyla, son yıllarda da rekombinan DNA teknolojisi ile eldesi mümkün olan bu bileşikler antiviral, antiproliferatif ve immünomodülatör özelliklere sahiptirler (1). Bu özellikleri ile son on yılda bazı neoplazik hastalıklar ve virus infeksiyonlarında başarıyla kullanılmıştır. Bunlar içinde Hepatitis B infeksiyonuna (HBV) bağlı kronik aktif hepatitin tedavisinde ulaşılan sonuç ilerisi için umut vericidir. Bu yazıda interferonların yapı ve görevleri, HBV infeksiyonunundaki kullanımları gözden geçirilmiştir. İNTERFERONLAR İnterferonlar molekül ağırlıkları dalton olan ve aminoasitden oluşan suda erir bileşiklerdir (2). Sağladıkları kaynaklara göre 3 ana tipe ayrılırlar: 1. Lenfoblastoid veya lökosit interferon (alfa interferon, IFN-a): Periferik kandaki mononükleer hücrelerden salınır. 2. İminim interferon (gamma interferon, IFN-y): Mitojen ve antijenler tarafından uyarılan T- hücrelerinden salınır. 3. Fibroblast interferon (beta interferon, IFN-p): Fibroblastlardan salınır. Bu üç ana tip interferon, işlev açısından çok az farkılılğı olan pekçok alt tipe sahiptir (1). Örneğin insan alfa interferonunun genetik olarak farklı en az 14 alt tipi vardır (2). IFN-a'nın en az 23 geni, IFN-p'nın ise tek bir geni olup 9. kromozomda yerleşiktirler. IFN-7'nın bir tane olan geni de 12. kromozomdadır (3). İnterferonlar, başlıca virusların, bazı biyolojik veya yapay maddelerin indüksiyonu ile yapılırlar (1,3). DNA Ve RNA virusları, bakteriler, interlökin-1 ve 2, koloni uyarıcı faktörler doğal indükleyicidirler. Bunların en güçlüsü çift zincirli RNA olup, interferonlarının yanında diğer lenfokinlerin de yapımım uyarır, virus ile infekte hücrenin parçalanmasına sebep olur. Bu amaçla AİDS tedavisinde denenmiştir. Doku kültüründe etkili olan metilen mavisi, akridin oranj ve floran gibi yapay maddeler invivo etkisiz kalmıştır (1). Türe has olan interferonlar, kendilerinin salınımmı indükleyen virusa özgü kalmayıp diğer virusları da öldürebilirler. Etki Mekanizması Hücresel aktivitelerini göstermek için hücre zarındaki reseptörlere bağlanmak zorundadırlar. İnsan lenfoblastoid hücrelerinden, I125 ile işaretli rekombinan IFN-a 2b kullanarak izole edilen reseptörlerin asimetrik protein bileşikleri olduğu anlaşılmıştır (2). IFN-a ve - (3 türleri için ortak bir reseptör gösterilmiştir. IFN-7'nın ise molekül ağırlığı daha küçük bir reseptörü vardır (1). Bu reseptörler değişik düzeylerde türe özgündürler (2). IFN-reseptör kompleksinden doğan uyarılar, nükleusda interferonun biyolojik aktivitesinden sorumlu olduğu düşünülen genleri aktive eder. İndükleyici olarak çift zincirli RNA'nın varlığında İstanbul Üniv. Tıp Fak. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD 522 İNTERFERON VE KRONİK HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA KULLANIMI protein kinaz ve protein translasyon-2-5a oligoadenil sentetaz gibi viral protein sentezini inhibe eden bir seri enzimi uyararak viral RNA'nın parçalanmasmı sağlar (1,4). Bu etkiye çok düşük konsantrasyonlarda bile sahiptirler. Biyolojik Özellikleri 1. Antiviral Etkileri: İnterferonlar viruslara karşı en hızlı oluşan savunma hatundadırlar (5). Beta interferonu yapan fibroblast veya epitel hücreleri viral infeksiyondan etkilenen ilk hücrelerdir. Eğer viral replikasyon IFN-p ile durdurulamazsa, infeksiyon kan veya lenf yoluyla yayılıp alfa interferonu yapan mononükleer hücreler ile etkileşebilir (5). Bu olay hücreye virus girişini gerektirmez. IFN-a kana sürekli salınır ve zamanla azalan oldukça yüksek bir düzeye ulaşır. Daha sonra özgün immün cevap, viral antijenlere karşı duyarlanmış T hücrelerinin gelişimine neden olursa gamma interferon da yapılabilir. Reseptöre bağlanan interferon, viral replikasyonu inhibe eden antiviral veya effektör hücrelerin yapımına sebep olur. Geriye dönüşümlü olan antiviral etki, birkaç dakika içinde gelişir ve maksimum düzeyine yaklaşık 5-8 saatte ulaşır (6). İnterferonlar kaybolduktan saat sonraya kadar effektör proteinler hücrelerde görülebilir (7). İnterferonlar, virüsün yaşam siklusunu; bağlanma zarfının açılması, transkripsiyon, translasyon, protein sentezi ve hücre yüzeyinden çıkma aşamalarında etkileyebilirler (1). interferonların her virusu inhibe etmediği, klinikte akut viral infeksiyonda etkili olmadığı, ancak bazı kronik viral infeksiyonlarda yararlı oldukları gösterilmiştir. Bunlar endojen interferon yapımının çok az yada hiç olmadığı infeksiyonlardır. Herpes simpleks, HBV, HCV, VZ, CMV, papilloma virus ve rinovirus infeksiyonlarında bazı olgularda yararlı sonuçlar alınmıştır (8). Antiretroviral etkisi ile HIV-1 infeksiyonunun erken devresinde de denenmiştir (9,10). Klamidya, plazmodyum ve toksoplazmozise karşı antimikrobiyal aktivite gösterilmiştir (8). 2. İmmünomodülatör (Regülatör) Etkileri: Bu etki hücre yüzeyindeki major histokompatibilite kompleksi (MHC) antijenlerinin aktivasyonu veya arttırılması ile sağlanır. IFN-a ve -p sınıf I MHC, IFN--y ise sınıf II MHC genlerini aktive ederler. Ayrıca interferonlar IgG'nin Fc ve sitokin reseptörlerinin ekspresyonunu uyarır ve arttırırlar. Böylece (2). diğer sitokinlerin de yapımı artmış olur IFN-7 immün cevapta daha etkin bir rol oynamaktadır. Makrofaj aktive edici (MAF) özelliği vardır, T ve B hücre cevaplarında etkilidir (1).. İnterferonların sitotoksik, sitostatik, T ve B hücre büyüme ve çoğalmasını uyarma, ateş oluşturma özellikleri de saptanmıştır. 3. Antiproliferatif Etkileri: Normal hücrede geriye dönüşümlü sitostaz yaparken, neoplazik hücrede kalıcı olarak çoğalmayı önler, ayrıca virüsün transforme edici etkisini de kaldırabilir. Bu amaçla en iyi incelenen alfa interferon olup, klinikte hematolojik malignitelerin tedavisinde kullanılmaktadır. Hairy-ccll löseminin tedavisinde %70-90, KML'de %70 başarı sağlanırken, multipl miyelomun ancak idame tedavisinde yararlı olduğu ve sağ kalım oranım arttırdığı gösterilmiştir (1). Solid tümörlerde ise başarı oranı daha düşüktür. Klasik tedavi ile remisyon sağlandıktan sonra, idame tedavisinde önerilmektedir. Kaposi sarkomu, habis pankreas tümörü, renal hücreli karsinom, baş-boyun, mesane ve over tümörlerinde umut verici sonuçlar alınmıştır. Multipl sklerozda alfa ve beta interferonun intratekal kullanımı ile hastalığın stabilize olduğu veya nükslerin gerilediği görülmüştür (11). IFN-7 ise bu hastalığı aktive etmektedir (12). Klinik kullanımda yer alan interferon bileşikleri 3 yoldan sağlanır: 1) Sendai virusu ile uyarılmış insan periferik kam lökositlerinden elde edilen interferon. 2) Sendai virusu ile uyarılmış Namalwa hücre serisinde kültüre edilmiş lenfoblastlarda üretilen interferon. 3) Rekombinan DNA teknolojisi ile interferon geni taşıyan plazmid yerleştirilmiş E.Coli susunun fermantasyonu ile sağlanan interferonlar Yan Etkileri 1. Sistemik Bulgular: Flu-like semptomlar (ateş, titreme, kas ve eklem ağrıları) en sık görülen klinik tabloyu oluşturur, asetaminofene cevap verir. Nadiren kat değişiklikleri, iştahsızlık ve kilo kaybı görülür (1,2). 2. Kardiyovasküler Sistem Bulguları: Hipotansiyon nadiren semptomatiktir. Hipertansiyon ve taşikardi enderdir. DİLŞAD TÜRKDOĞAN Gastrointestinal Bulgular: Bulantı, kusma, hafif ishal olabilir. 4. Hematolojik Bulgular: Trombositopeni, geçici granülositopeni sıktır. 5. Psikiyatrik Bulgular: Anksiyete, depresyon, konvülziyon, ataksi, EEG bozuklukları çok nadirdir. 6. Deri Bulguları: Kaşıntı, alopesi, geçici deri döküntüsü (Hairy-cell lösemide görülür) enderdir. 7. Renal Bulgular: Nefrotik sendrom, böbrek yetmezliği görülmüştür. 8. Diğerleri: Bacak krampları, kabızlık, uykusuzluk, herpetik döküntüler, ürtiker, sıcak basması, supravcntriküler aritmiler epistaksis, paralitik ileus, dehidratasyon, koagulasyon bozuklukları, görme bozukluğu, tremor, göğüs ağrısı, farenjit ve senkop %5 ve altında sıklıkla görülür. %1'in altında rastlananlar ise dispepsi, purpura, dispne, burun akıntısı, okülomotor paralizi, hiperglisemi, hipersalivasyondur (2). Tüm bu istenmeyen etkiler doz ile ilişkilidir. HBV İNFEKSİYONUNDA INTERFERON KULLANIMI HBV, dünyanın bazı yörelerinde ve risk gruplarında daha fazla olmak üzere hemen her ülkede görülür. Akut infeksiyon, yenidoğan dönemi ve immün yetmezlik durumları dışında %90 olguda tamamen iyileşirken, %1-3'ünde fulminan karaciğer yetmezliği ile ölüm, %5-10'unda ise kronikleşme ile sonuçlanır (4,13). Dünyada 200 milyon taşıyıcı vardır (14) ve genellikle kronik hepatit olgularının yaklaşık yarısından sorumludur. Virus sitopatik olmadığından infekte hepatositin immünolojik olarak yok edilmesi karaciğer hücre hasarına neden olur (4). Hepatosit yüzeyindeki MHC sınıf I proteinleriyle birleşen virus antijenleri, hücreyi sitotoksik T hücreleri ve doğal öldürücü hücreler (NK) için hedef haline getirir. Akut HBV infeksiyonunun erken evresinde alfa interferon yapımı ile normalde sayıcı az olan MHC sınıf 1 antijenlerinin ekspresyonu artar. Bu artış klinikte aminotransferaz düzeylerindeki artış ile eş zamanlıdır, interferon, aynı zamanda viral protein sentezini inhibe edip, nötralizan antikorların gelişimi ile de kısa ve uzun dönemli nüks ve reinfeksiyonlan önlemiş olur. Kronik hepatitin ağırlığını belirleyen başlıca faktörler ise yaş, immün durum, infeksiyonlar, ilaç bağımlılığı ve sirozdur (13). Kronik aktif hepatitli hastaların %20-70'inde hastalık 2-7 yıl içinde ilerler (15,16) ve 5 yıllık mortalite %25-50 arasındadır (17,18). Kronik taşıyıcılık da bazı risk gruplarında daha sık görülür: İlaç bağımlıları, hemofililer, homoseksüeller, Çin ve Güney Asya'da yaşayanlar, HBV infeksiyonunu aniktcrik geçirenler ve erkekler gibi... Kronik taşıyıcılık durumunu hazırlayan bazı durumlar vardır: HBeAg müsbet kronik infeksiyonlu anneden doğan bebeklerin infekte olma şansı %90 iken, bunların %90'dan fazlası da kronik taşıyıcı olurlar. Bu yüksek oranın nedenleri tam olarak bilinemektedir. Ancak transplanter geçişi mümkün olan HBeAg, infekte hepatositin immünolojik olarak imhasında hedef olan nükleokapsid proteinlerine karşı oluşacak hücresel immün cevabın gelişimini önleyebilir. Yenidoğanın immün sisteminin henüz tam gelişmemesi, immünosüpresif faktörlerin (alfa fetoprotein gibi) varlığı ve virüsün fazla sayıda alınması kronik infeksiyon riskinin bu denli yüksek olmasından sorumlu olabilir (4). Yenidoğan dönemi dışında, kronikleşmeyi hazırlayan nedenlerin bazıları şunlardır: Periferik kan mononükleer hücrelerin de alfa interferon yapımının azalması, interferonun hepatositleri aktive etmesindeki kusurlar, interferon tarafından yapımının uyarıldığı 2-5A oligoadenil sentetaz enziminin ve MHC sınıf 1 antijenlerinin azalması gibi interferona cevapsızlık durumlarıdır. HBV infeksiyonunun 2 fazı vardır: 1. Replikasyon Fazı: Virus DNA'sı (HBV- DNA) epizomaldır, replike eder. Dane partikülü ve bol miktarda HBsAg üretir. Hücre yüzeyinde viral işaretleyiciler ve antikorlar gelişir, serumda HbeAg, HBV-DNA ve DNA polimeraz aktivitesi (DNAp) saptanır. Bunlar içinde replikasyonun en duyarlı göstergesi HBV-DNA'dır (19-20), moleküler hibridizasyon tekniği ile ölçülebilir. DNAp ölçümünün duyarlılığı ve müsbetliği örneğin alınışına göre değişir ve tek başına kantitatif tayinler için uygun değildir. HBeAg, hepatit B virionunun prekor bölgesinde sürekli translasyon ile üretilir, bu bölgenin sonundaki bir mutasyon ile bu işlem durur ise, kişi HBV-DNA'yı taşıyıp 524 İNTERFERON VE KRONİK HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA KULLANIMI kronik aktif hepatit geçirirken serumda HBeAg saptanamaz (4). Bu fazda periportal mononükleer hücreler OKT3 (tümü T hücreli) ve T& (sitotoksik, süpresör) kaynaklıdır. T4/T8 oranı azalmıştır. 2. İntegrasyon Fazı: Değişken bir süre sonunda serumdaki HBeAg kaybolup antihbe gelişir. Bu dönüşüm esnasında klinikte bir alevlenme, serumda ALT artışı ile akut hepatite benzer bir tablo gözlenir. HBV genomu konağın genomuna integre olmuş ve r-transkripsiyon ile sadece HBsAg yapılmaktadır. Bu integre hücrelerde malignite gelişme olasılığı çok artmıştır. Histolojisi kronik aktif hepatite benzer, T4 hücreleri sayıca artar,b hücreleri görülür. KRONİK HBV İNEKSİYONUNUN TEDAVİSİ Esas amaç, infeksiyonun tamamen ortadan kaldırılması olmakla beraber, pratikte HBV- DNA'sının replikasyonunun sürekli olarak durdurulması ile karaciğer hastalığında remisyon ve infektivitede azalma sağlanmış olur. Bu amaç için en uygun zaman virus DNA'sının replikasyon fazı, en etkili ajanlar da antiviral ilaçlardır. Bu amaçla kullanılan antiviral ilaçlar şunlardır: 1. Vidarabin (Adenin Arabinozid): Pekçok DNA virusuna etkilidir. HBV ile ilgili çalışmalarda tedavi boyunca viral replikasyonun %90 oranında durduğu, ancak bu aktivite azalmasının kalıcı olmadığı görülmüştür. Tedavi öncesi ASTD düzeyi yüksek olanlar ile DNA polimeraz aktivitesi düşük olanlarda virus replikasyonunun inhibisyon oranının daha fazla olduğu saptanmıştır. Ancak etkinin ilaçtan çok kendiliğinden olduğu düşünülmektedir. Çünkü HBeAg'nin serumda kayboluşu tedavi sonrası aylarda olmuştur. Doza bağımlı ve sık görülen yan etkilerden dolayı artık seçilmeyen vidarabin (21,22), son yıllarda kısa süreli (4-8 hafta) kortikosteroid uygulamasından hemen sonra denenmiş ve etkili bulunmuştur (23,24). Vidarabinin tek başına kullanımında anti-hbe gelişme yüzdesi %17 iken, steroid sonrası kullanımda bu oran %57, diğer bir çalışmada ise %15'den %73 olmuştur, yan etkilerin az olduğu gözlenmiştir (22,23). Son yıllarda Vidarabin, steroid ve interferondan oluşan tedavi denenmektedir (25). üçlü 2. Acyclovir: Etkisini direk ve indirek (sitotoksik T ve NK hücreleri uyararak) yollarla sağlar. Tek başına veya kortikosteroid ile beraber en etkili ilaç olarak görülmektedir. Serokonversiyonu (antihbe oluşumu) sağlamadaki başarısı çeşitli çalışmalarda %22(28), %32(29,30), %47(31) bulunmuştur. Sadece HBeAg'nin kaybı %59 olguda saptanmıştır (31, bu oran tedavi kesildikten sonra 1 yıl boyunca sürmüş ve %65'e ulaşmıştır (32). Uzun süreli kullanımda ise %50'ye ulaşan serokonversiyon ve %75 olguda HBV- DNA'sının kaybı %40-50 dolaylarında kalmıştır (33). Burada spontan serokonversiyon oranının her yıl için %2.5 ile %25 arasında değiştiğini de söylememiz gerekmektedir (34-36). İnterferonun Başarısını Etkileyen Faktörler 1. Kısa Süreli Kortikosteroid Kullanımı: Omata ve ark. (37), 5 hastada 40mg/gün oral prednizolon 4 hafta kullandıktan 1-4 ay sonra interferon denemişler ve 3 olguda seronegativite, birinde de serokonversiyon sağlamışlardır. Oysa daha yüksek dozda interferon kullandıkları 15 hastadan hiçbirinde replikasyon inhibe edilememiştir. Steroidin DNAp aktivitesini arttırdığı (38,39) ve kesilince de azalttığı bilinmektedir (39-41). Periferik kan lenfositlerinin lenfosit aktivasyon antijeni CD69'un ekspresyonunu arttırarak hücresel immün cevabın, steroidin kesilmesiyle arttığı bulunmuştur (42). Sadece interferon verilen grupta antihbe oluşumu %3.4, HBV-DNA kaybı %6.8 iken, 6 hafta prednizolon verilen grupta ise bu oranlar sırasıyla %9.6 ve %19.4 olmuştur (43). Buna yakın sonuçlar benzer çalışmalarda da sağlanmıştır (25,33,42,44-46). Ancak steroidlerden beklenen yararın görülmediği çalışmalar da vardır (47-49). Yine de genel kanı steroidlerin müsbet etkisi yönündedir. 2. Tedavi Öncesi Aminotransferaz Düzeyleri: Başlangıçta ALT düzeyinin yüksekliği (100 ünitenin üzeri) ile tedaviye cevap arasında anlamlı bir ilişki gösterilmiştir (25,31,47-49). Bu sonuç interferonun etkisinin kronik viral infeksiyonun aktif immün cevap gösteren grubunda daha güçlü olduğunu gösterir (50-52). Cevap olarak klinik, biokimyasal ve histolojik bir alevlenme tablosunun oluşması da bunu ispatlar. Ancak steroidlerin de kullanıldığı bir çalışmada tedavi öncesi ALT DİLŞAD TÜRKDOĞAN 525 düzeyinin düşük olduğu grupta daha iyi sonuç alınmıştır (44). Başka bir çalışmada da tedavi öncesi ALT düzeyi ile anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (32). Tedavi öncesi AST, IgG, kolilglisin düzeylerinin yüksekliği (47,48) ve serum prokollajen tip III peptid (53) varlığı ile pozitif bir korelasyon saptanmıştır. Ayrıca kadınların daha duyarlı (48,54), Çinlilerin daha dirençli (55) olduğuna dair araştırmalar vardır. interferon kullanımı ile ilgili deneyimler arttıkça yüksek doz kullanımının ek bir yarar sağlamadığı, toksisitenin arttığı görülmüştür (37). Önerilen doz 3-5 milyon IÜ/haftada 3 kez, süre ise 3-6 ay, ort. 3,4 aydır. Genellikle 3 ay sonunda hepatite benzer klinik tablo oluşur, aminotransferaz düzeyleri 10 katına çıkar. Bunu izleyerek serokonversiyon gelişir (54,56). Uzun süreli kullanım, 1 yıla dek süren tedavi protokollerine (57) rağmen, yararsız olduğu düşünülerek önerilmemektedir. Tedaviye cevap, sadece biokimyasal ve serolojik olmayıp, histolojik olarak da gösterilmektedir (28,31,37,44,45). Son yıllara dek selim olarak düşünülen kronik persistan hepatit de interferon tedavisine aday gibi görülmektedir (54). Çünkü viral replikasyonun sürdüğü persistan hepatit olgularından kronik aktif hepatit veya siroza dönüşüm saptanmış, replikasyonun durduğu olgularda ise çok daha az bir oranda rastlanmıştır (58). interferon kronik HBV-HDV (hepatitis delta virusu) hepatitinde replikasyonu durdurmak için denenmektedir. Ancak replikasyonun durdurulması için yeterli olan doz ve sürede aynı başarı HDV için sağlanamamıştır (59,60). Genellikle replikasyon geçici süre için durmuş, tedavi kesildikten soma nekroz, enflamasyon ve karaciğer hastalığı sürmüş veya nüks olmuştur. Kronik HCV (hepatitis C virusu) hepatitinde kortikosteroid ve acyclovir başarısız olurken (61), interferon ile yapılan çalışmalar umut verici olmuştur (62,63). Düşük doz ile 8-12 haftalık tedavi sonrası biokimyasal ve histolojik düzelme sağlandığı bir araştırmada maalesef bu düzelme geçici olmuş ve nüks oranı 6 ay içinde %50 olmuştur (64). Etkinin daha güçlü ve uzun süreli olması için uzun süreli ve yüksek dozda interferon kullanımı önerilmektedir. Şüphesiz son on yılda viroloji alanında bilim dünyasının kaydettiği aşama olağanüstüdür. Ancak halen hepatotrop viruslar hakkında sahip olduğumuz bilgi dağarcığının ve dolayısıyla tedavi yaklaşımımızın kısıtlılığı aşikârdır. Kayaalp O: Tıbbi Farmakoloji. Ankara: Ulucan Basımevi, 1987: Barnhart ER: Phycian's Desk Reference: Economics Com. Inc., 1988: Balkwill FR. Interferons: Lancet 2:1060-3,1989. KAYNAKLAR Medical Thomas HC: Moleculer- and Immuno-Biology of HBV: Management of Chronic Viral Hepatitis: Focus on INTRON A(interferon alfa-2b) (Abstract book): Adelphi Communications Ltd., 1989:36-7. dianzani F: The biological basis for the cilincal use of interferon: Management of Chronic Viral Hepatitis: Focus on INTRON A (interferon alfa-2b) (Abstract book): Adelphi Communications Ltd., 1989:4. Dianzani F, Baron S: Unexpectedly rapid action of human interferon in hplsiological cond itions: Nature 257:682, Kono S, Viluk I: The Clinical Potential of Interferons. Tokyo: University of Tokyo Press, 1982:353. Dale M: The Extrapharmocope. London: The Pharmaceutical Press, 1989, Toraman ve 9. De Wit R, Schattenkerk JKME, Boucher CAB, Baker PJM, Veenhof KHN, Danncr SA: Clinical and virological effects of high dose recombinant interferon-alfa in disseminated AIDS-related Kaposi's sarkoma: Lancet 2:1214-7, Lane HC, Kovacs JA, Feinberg J: Anti-retroviral effects of IFN-in AIDs-associated Kaposi's sarcoma: Lancet 2: , Jakops L: Multicenter double-blind study of effect of intrathecally adminestered natural human fibroblast interferon on exacerbations of multiple sclerosis: Lancet 2:1411-4,1986. Panitch HS, Hirsch RL, Haley AS, Johnson KP: exacerbations of multiple sclerosis in patients treatid with gamma interferon. Lancet i:893-5,1987. Sherlock S: Classifying 2: ,1989. Chronic Hepatitis. Lancet 14. Szmuness W: Hepatocelluler carcinoma and the hepatitis B virus: evidence for a causal association. Prog. Med. Virol. 24:40-69,1978. 526 INTERFERON VE KRONİK IIEPATİT B İNFEKSİYONUNDA KULLANIMI 15. Dudley HJ, Schcuer PJ-Scherlock S: Natural history of hepatitis associated antigen positive chronic liver dise
Similar documents
View more...
Search Related
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks