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TABELLA 1: INDICAZIONI UTILI PER UN PRIMO INQUADRAMENTO ANAMNESTICO E OBIETTIVO IN UN NEONATO-LATTANTE CON ITTERO COLESTATICO

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Quaderni acp 2014; 21(2): La colestasi nella prima infanzia Martina Fornaro, Enrico Valletta UO di Pediatria, Ospedale G.B. Morgagni-L. Pierantoni, AUSL della Romagna La colestasi è una condizione
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Quaderni acp 2014; 21(2): La colestasi nella prima infanzia Martina Fornaro, Enrico Valletta UO di Pediatria, Ospedale G.B. Morgagni-L. Pierantoni, AUSL della Romagna La colestasi è una condizione di ridotta produzione o flusso di bile che determina l accumulo nel sangue e nei tessuti delle sostanze normalmente escrete attraverso la bile stessa. La colestasi e la conseguente iperbilirubinemia coniugata possono dipendere da un anormale captazione, metabolismo, trasporto ed escrezione dei sali biliari e della bilirubina da parte degli epatociti, oppure dall interruzione del flusso intra/extraepatico. La bilirubina non coniugata (indiretta), prodotto del catabolismo dell eme, viene captata dagli epatociti, accoppiata a un residuo di acido glucuronico e trasformata in bilirubina coniugata idrosolubile. La bilirubina coniugata (diretta) è una componente relativamente modesta della bile che contiene anche colesterolo, fosfolipidi, anioni organici, metaboliti di farmaci, xenobiotici e acidi biliari. Il loro passaggio nel canalicolo biliare avviene attraverso la superficie apicale degli epatociti per poi fluire nell albero extraepatico e nel dotto biliare comune fino al duodeno. Si ha iperbilirubinemia diretta se il livello della bilirubina coniugata è uguale o superiore a 2 mg/dl o è superiore al 20% della bilirubinemia totale. Valutazione del bambino con ittero L ittero neonatale non è sempre fisiologico, ma può sottendere un ittero colestatico secondario a un epatopatia clinicamente rilevante. Fino al 15% dei neonati allattati al seno può avere un ittero prolungato oltre le tre settimane e solo lo 0,04-0,2% presenta un ittero colestatico. Tuttavia, è prudente indagare, valutando la bilirubinemia diretta, i neonati che presentino ittero persistente oltre le due settimane, per escludere che si tratti di ittero colestatico. La rapidità richiesta nel riconoscere un ittero non fisiologico è legata soprattutto alla necessità di escludere l atresia delle vie biliari (AVB) che richiede diagnosi e terapia chirurgica in tempi stretti, oltre a prevenire o trattare eventuali complicanze della colestasi. Per corrispondenza: Martina Fornaro TABELLA 1: INDICAZIONI UTILI PER UN PRIMO INQUADRAMENTO ANAMNESTICO E OBIETTIVO IN UN NEONATO-LATTANTE CON ITTERO COLESTATICO Elementi di valutazione Indicazioni di sospetto clinico Consanguineità dei genitori; storia Malattia mitocondriale familiare di malattia neurologica o difetto della beta-ossidazione progressiva; steatosi epatica gravidica degli acidi grassi Anamnesi ostetrica infettiva Complesso TORCH, virus epatite Colestasi gravidica; ittero o epatopatia Colestasi intraepatica familiare con prurito nei familiari progressiva (PFIC) Irritabilità; difficoltà di alimentazione; Infezione sistemica vomito e letargia Ipopituitarismo Malattia metabolica (galattosemia, tirosinemia) Encefalopatia Diarrea PFIC Ileo da meconio Fibrosi cistica Insorgenza dell ittero dopo l introduzione Galattosemia di latte materno/formula Fruttosemia o dopo fruttosio/saccarosio Dismorfismi facciali Sindrome di Alagille o altre anomalie congenite Malattie cromosomiche Microcefalia; basso peso alla nascita; Infezioni congenite scarso accrescimento Porpora/ecchimosi; Deficit di vitamina K sanguinamento (moncone ombelicale, gastrointestinale, intracranico) Splenomegalia Fibrosi epatica Ipertensione portale Malattia da accumulo (Nieman-Pick) Infezioni congenite Feci ipo-acoliche Atresia delle vie biliari Segni di cardiopatia associata Sindrome di Alagille Atresia delle vie biliari Infezioni congenite Valutazione oculistica Embriotoxon posteriore (s. di Alagille) Ipoplasia nervo ottico (panipopituitarismo) Corioretinite (infezioni) Cataratta (infezioni, galattosemia) Ritardo psicomotorio; ipotonia; Malattie metaboliche convulsioni Malattie mitocondriali La valutazione è finalizzata a: differenziare la colestasi dall ittero fi - siologico e dare un primo inquadramento della patologia; riconoscere le cause di colestasi che possono configurarsi come vere emergenze mediche; identificare precocemente l AVB; trattare le complicanze della colestasi, se presenti; individuare i pazienti con malattia epatica avanzata che meritano il riferimento a un centro speciali - stico. a distanza 51 Anamnesi ed esame obiettivo Elementi importanti vengono dalla storia familiare, dall andamento clinico perinatale e dall esame obiettivo. Nella tabella 1 sono elencate alcune correlazioni che possono risultare utili a un primo inquadramento. Vanno indagati possibili rapporti di consanguineità e l eventuale familiarità per malattia neurologica progressiva, l anamnesi ostetrica materna so prattutto sul versante infettivo e ri - guar do alla presenza di colestasi gravidica. Nel neonato vanno valorizzati il peso alla nascita, la difficoltà nell alimentazione, l accrescimento, l irritabilità, la comparsa di vomito o letargia, la diarrea. Va verificato se l ittero ha qualche relazione temporale con l introduzione del galattosio o del fruttosio/saccarosio. Dismorfismi facciali o altre anomalie congenite possono suggerire quadri sindromici. Lesioni purpuriche o segni di sanguinamento possono essere legati alla coagulopatia da difettoso assorbimento della vitamina K. L epatomegalia è spesso precoce e progressivamente ingravescente. La milza è di solito di dimensioni normali all esordio, mentre la splenomegalia compare nelle fasi avanzate come segno indiretto di ipertensione portale. La presenza di feci ipo-acoliche suggerisce un ostruzione biliare e può essere il primo segnale di allarme. Inizialmente le feci possono essere normopigmentate o incostantemente ipocoliche ed è quindi importante valutare ripetutamente il colore delle feci ottenute eventualmente anche tramite sondino rettale. A questo scopo può essere utile l utilizzo di un apposito colorimetro (vedi Info genitori in questo numero di Quaderni acp). È da ricordare che l utilizzo di latti formulati a base di idrolisati può modificare il normale colore delle feci. Normalmente le urine di un neonato sono trasparenti ma, sebbene la presenza di urine ipercromiche sia sospetta in un neonato itterico, l assenza di questo dato non deve trattenere da ulteriori indagini. Ritardo psico-motorio, ipotonia o convulsioni possono indicare patologie del metabolismo o dei mitocondri. Esami di laboratorio Il laboratorio mira a stabilire la possibile natura colestatica dell ittero attraverso i 52 livelli di bilirubinemia totale e diretta. La gravità della patologia epatica emerge dallo studio delle funzioni di sintesi: albuminemia, PT-INR, ammoniemia, glicemia e colesterolemia. Alanino-aminotransferasi (ALT) e aspartato-aminotransferasi (AST) sono indicatori sensibili ma poco specifici di danno epatocellulare e con basso valore prognostico. L incremento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) è marker specifico di ostruzione biliare, ma livelli bassi o normali di GGT sono presenti in alcune forme di colestasi intraepatica progressiva familiare (PFIC) e in alcuni disturbi del metabolismo degli acidi biliari. La fosfatasi alcalina (ALP) può essere elevata ma è un reperto poco specifico poiché si localizza anche nell osso e nel rene. Il dosaggio dei sali biliari è molto utile: un incremento marcato si ha nelle PFIC, mentre bassi livelli associati a iperbilirubinemia coniugata persistente suggeriscono un difetto della sintesi degli acidi biliari. I livelli di colesterolo e trigliceridi sono elevati nella sindrome di Alagille e nella colangite sclerosante. È importante escludere patologie che richiedono un trattamento tempestivo, le sepsi (emo- e urocoltura) e il panipopituitarismo (elettroliti sierici, glicemia, TSH e T4). È necessario acquisire le sierologie per HBV, HCV, complesso TORCH, EBV e parvovirus B19. Dal punto di vista metabolico è bene verificare il risultato degli screening neonatali e dosare gli aminoacidi plasmatici e urinari, gli acidi organici urinari, le sostanze riducenti nelle urine, gli acidi biliari urinari e il profilo delle acilcarnitine. Emocromo, reticolociti, test di Coombs, sideremia e ferritinemia serviranno per escludere una linfoistiocitosi emofagocitica o un emocromatosi neonatale. L al fa fetoproteina è elevata nella tirosinemia tipo 1. L alfa-1 antitripsina (A1AT) sarà meglio valutata con la determinazione del fenotipo. Nei casi sospetti per patologie da accumulo, è indispensabile ottenere un aspirato midollare. La compromissione neurologica può indirizzare verso esami specialistici per lo studio delle malattie mitocondriali. Negli ultimi anni si è poi ampliata la possibilità di ricorrere, per molte patologie, a indagini di biologia molecolare e di genetica. Imaging e indagini strumentali Ecografia addominale. Fornisce informazioni importanti circa la presenza di sabbia biliare, bile spessa, calcoli della colecisti e anomalie anatomiche. Una colecisti assente o di piccole dimensioni può suggerire una AVB, così come la presenza del segno del triangular cord che identifica la fibrosi della porta hepatis (valore predittivo positivo %). L ecografia può individuare malformazioni associate come la polisplenia o il situs viscerum inversus. Scintigrafia epatobiliare. L assenza di escrezione intestinale del tracciante è indice di ostruzione biliare o di grave danno epatocitario. Ha un elevata sensibilità per la diagnosi di AVB, ma la specificità è bassa, e l escrezione del tracciante può mancare anche in assenza di un ostruzione anatomica. È pertanto esame di relativa utilità. Risonanza magnetica (RM). I dati disponibili non sono sufficienti a giustificare il ricorso alla RM come strumento diagnostico di routine per esplorare l albero biliare, soprattutto nei bambini piccoli. È un esame che richiede notevole esperienza in sede di valutazione. Colangiografia intraoperatoria. Nei casi in cui persista il ragionevole dubbio di una AVB, la colangiografia intraoperatoria, qualora dimostri l ostruzione dell albero biliare, conferma il sospetto e indica l intervento di portoenteroanastomosi secondo Kasai. Colangiografia retrograda endoscopica (ERCP). Indagine specialistica, di raro impiego, che, attraverso l incannulazione dell ampolla di Vater, consente la visualizzazione dettagliata dell albero biliare. Biopsia epatica. Indagine di fondamentale utilità diagnostica, se interpretata da un patologo esperto. Nella diagnosi di AVB la biopsia ha una sensibilità del 100% e una specificità intorno all 80%. Le tipiche lesioni dell AVB sono rappresentate dall ostruzione dei dotti biliari con proliferazione duttulare, tappi di bile nei piccoli dotti, edema e fibrosi negli spazi portali con architettura lobulare conservata. In molti pazienti con colestasi intraepatica sono comuni reperti quali l edema cellulare diffuso, la trasformazione giganto-cellulare degli epa- tociti e gradi diversi di flogosi e necrosi epatocellulare. È possibile altresì evidenziare reperti specifici utili a indirizzare l ulteriore iter diagnostico, come ad esempio la steatosi microvescicolare (possibile malattia metabolica), o la presenza di inclusi virali. Si presta anche a studi di immunoistochimica, microscopia elettronica e analisi molecolare. Terapia medica della colestasi Il deficit di crescita è reperto comune e ha natura multifattoriale. La riduzione del flusso biliare determina il malassorbimento dei grassi e steatorrea; è indicato l utilizzo di formule ricche in grassi MCT che hanno un assorbimento intestinale facilitato. Generalmente, vi è un incremento delle richieste energetiche che si accompagna spesso a stati di ipoanoressia. L impiego della nutrizione enterale, esclusiva o integrativa, ha l obiettivo di incrementare l apporto calorico. Il deficit di vitamine liposolubili deve essere prevenuto con la supplementazione di vitamine A, D, E e K. L acido ursodeossicolico (UDCA), mg/kg/die, è impiegato per stimolare il flusso biliare, migliorare la colestasi e ridurre il conseguente prurito. A questo scopo sono anche utilizzati la rifampicina (10 mg/kg/die), la colestiramina (240 mg/kg/die - 4 g/die) resina chelante gli acidi biliari gli antistaminici (idrossizina 2 mg/kg/die) e il fenobarbital. Eziologia della colestasi Le principali cause di colestasi infantile sono riconducibili a: epatite neonatale ostruzione extra e/o intraepatica sindromi colestatiche genetiche malattie metaboliche endocrinopatie forme sistemiche agenti tossici Epatite neonatale Il fegato del neonato risponde in maniera abbastanza stereotipata a insulti di diversa natura. Il quadro istologico della epatite neonatale è identificato da un sovvertimento dell architettura lobulare, rigonfiamento (ballooning) cellulare, necrosi focale e degenerazione gigantocellulare. Oggi questo termine si preferisce FIGURA 1: ATRESIA DELLE VIE BILIARI Tipo I, ostruzione a livello del dotto biliare comune; tipo II, ostruzione a livello del dotto epatico comune; tipo III, ostruzione a livello della porta (modificato da JIAPS 2008;13:49) TABELLA 2: MALFORMAZIONI CONGENITE ASSOCIATE AD ATRESIA DELLE VIE BILIARI Segno clinico Prevalenza nelle forme sindromiche Polisplenia 90% Asplenia 05% Situs inversus 50% Malrotazione 50% Assenza della vena cava 50% Shunt intrapolmonare 05% (può evolvere in sindrome epatopolmonare) Vena porta pre-duodenale 75% Cardiopatia 30% riferirlo alle sole epatiti infettive. Le forme di epatite neonatale idiopatica, nelle quali non si è in grado di risalire a un eziologia specifica (infettiva o metabolica), rappresentano non più del 15-25% delle colestasi infantili. I casi di e patite neonatale idiopatica possono es - sere sporadici, con una prognosi migliore, o avere un pattern familiare; in questi casi, la prognosi è peggiore e probabilmente legata alla presenza di qualche alterazione metabolica congenita non ancora nota. È quindi importante mantenere il monitoraggio di questi bambini per cogliere la comparsa di altri sintomi suggestivi ed eventualmente ripetere, a distanza, la biopsia epatica. Ostruzione extra e/o intraepatica Atresia delle vie biliari (AVB) L AVB (1: nati vivi) è una colangiopatia obliterativa infiammatoria destruente, che colpisce in diversa misura le vie biliari intra ed extraepatiche. Se non trattata, porta a cirrosi e morte entro i 2 anni di vita. È un entità eterogenea in cui si combinano verosimilmente fattori genetici, materni, infettivi e di disregolazione immunitaria. La classificazione più utilizzata individua tre tipi di AVB (figura 1): nel tipo I (12%) l atresia si localizza a livello del dotto biliare comune; nel tipo II (2-3%) l atresia è a livello del dotto epatico; nel tipo III (85%) l atresia è a livello della porta hepatis. Nel 20% dei casi si associa ad altre malformazioni congenite (tabella 2); la più comune è la cosiddetta biliary atresia splenic malformation syndrome (BASM) (10% dei casi) in cui si riscontrano polisplenia, situs inversus e anomalie vascolari diverse. Si tratta quasi sempre di neonati apparentemente sani, nei quali i segni della malattia epatica si sviluppano progressivamente. L ittero è talora isolato oppure si accompagna a epatomegalia e, successivamente, splenomegalia, come effetto della progressione verso l ipertensione portale. Il prurito è raro nella fase iniziale, ma può diventare un problema devastante con il progredire dell epatopatia. Le feci che inizialmente possono essere coliche, diventano gradualmente ipo-acoliche e di consistenza cretacea. Le urine sono ipercromiche. Il rallentamento della crescita che consegue al malassorbimento dei grassi e allo stato catabolico si instaura progressivamente, mentre nelle prime settimane di vita l accrescimento è spesso normale e 53 può pertanto trarre in inganno. GGT e transaminasi sono elevate, mentre la sintesi epatica (albumina e coagulazione) è inizialmente conservata. L ecografia mostra un fegato ingrandito, vie biliari non dilatate, l assenza della colecisti o una colecisti contratta a digiuno. Il reperto del triangular cord è specifico del - l AVB ma può mancare ed è operatoredipendente. La biopsia epatica consente la diagnosi e mostra l ostruzione delle vie biliari, associata a diversi gradi di fi - brosi portale, edema, proliferazione duttulare e colestasi. Sempre più spesso, nei casi dubbi, si preferisce la colangiografia intraoperatoria prima di procedere all intervento chirurgico correttivo. L in ter - vento di Kasai (portoenteroanastomosi) mira al ripristino del flusso biliare, rallentando l evoluzione della fibrosi verso la cirrosi biliare. Il successo dell intervento è segnalato dalla normalizzazione della bilirubinemia ( 2 mg/dl) entro sei mesi dall operazione, ma sono molti i fattori che possono influenzarne l andamento. Tra questi, l età (prognosi migliore se l intervento avviene entro i 60 giorni di vita, soprattutto nelle forme sindromiche), l estensione del danno epatico e l esperienza specifica dell équipe chirurgica. All in ter vento si associa la terapia medica, con supplementazione delle vi tamine liposolubili, ottimizzazione della nutrizione, somministrazione di UDCA e, in alcuni protocolli, di corticosteroidi. Dopo l intervento di Kasai possono svilupparsi colangiti ricorrenti che determinano un peggioramento della funzione epatica; più avanti la progressione della malattia porta alla comparsa di ipertensione portale e quindi di varici gastroesofagee a rischio di sanguinamento, a sci te, grave malassorbimento, oppure al lo sviluppo della sindrome epatopolmonare o dell encefalopatia epatica. In caso di insuccesso dell intervento di Kasai e/o di progressione verso la malattia epatica terminale, trova indicazione il trapianto di fegato. Cisti del coledoco e dilatazioni cistiche delle vie biliari Si tratta di malformazioni delle vie biliari che possono essere presenti già in e - poca prenatale oppure svilupparsi progressivamente, come effetto di una mal - 54 formazione congenita della giunzione bilio-pancreatica. La dilatazione è prevalentemente a livello extraepatico e può porre difficoltà nella diagnosi differenziale con la AVB di tipo cistico. La diagnosi è ecografica. Il sospetto può insorgere di fronte a un ittero colestatico, con caratteristiche di recidivanza e che può associarsi a crisi dolorose e a pancreatite acuta. Talora è presente una mas sa palpabile addominale. La sintomatologia insorge generalmente dopo i 6 mesi fino all età prescolare. Tran sa mi na si, GGT e, talora, lipasi e amilasi sono elevate. L ecografia e la RM consentono lo studio dell albero biliare e del pancreas. L ERCP ha un ruolo operativo nei casi in cui sia necessario rimuovere calcoli o nelle cisti di piccolo diametro. Quan do precocemente sintomatiche, vi sono indicazioni al trattamento chirurgico entro i 6 mesi di vita per evitare l evoluzione verso la cirrosi o la pancreatite cronica. Inoltre le cisti del coledoco presentano un elevato rischio di degenerazione maligna in età adulta. La prognosi è molto buona, ma nell immediato post-operatorio possono verificarsi episodi di colangite anche gravi. Colangiopatie fibrocistiche Insieme di malattie epatiche rare, legate a un alterazione nella morfogenesi del fegato e delle vie biliari, caratterizzate da diversi gradi di dilatazione segmentale dei dotti biliari intraepatici associata a fibrosi e, spesso, ad anomalie renali. Tra queste, la malattia renale policistica autosomica recessiva (autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD) (1: ), il cui gene responsabile è PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1), localizzato sul cromosoma 6p21-p12, che codifica per una proteina denominata fibrocistina. Sono sempre presenti le anomalie cistiche dei dotti biliari e le dilatazioni fusiformi dei tubuli collettori renali. I neonati con la forma perinatale muoiono entro le prime ore di vita, mentre le forme infantili, meno gravi, progrediscono verso la fibrosi-cirrosi epatica e l involuzione fibrotica del rene. Nelle situazioni più gravi c è l indicazione al trapianto combinato di fegato e rene. La fibrosi epatica congenita è una malattia autosomica recessiva, spesso associata ad ARPKD o alla m
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