Please download to get full document.

View again

of 10
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.

НAУчНЫЕ ОБЗОРЫ. П. В. Родичкин 1,3, Н. С. Шаламанов 2,3

Category:

Concepts & Trends

Publish on:

Views: 10 | Pages: 10

Extension: PDF | Download: 0

Share
Related documents
Description
Клиническая фармакология хондропротекторов П. В. Родичкин 1,3, Н. С. Шаламанов 2,3 1 Российский государственный педагогический университет имени А. И. Герцена; 2 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова;
Transcript
Клиническая фармакология хондропротекторов П. В. Родичкин 1,3, Н. С. Шаламанов 2,3 1 Российский государственный педагогический университет имени А. И. Герцена; 2 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова; 3 Клиника «Передовые технологии здоровья», Санкт-Петербург УДК Ключевые слова: хондропротекторы; метаболизм хряща; гликозаминогликаны; хондроитина сульфат; глюкозамина гидрохлорид; гиалуроновая кислота, синовиальная жидкость. Резюме Хондропротекторы улучшают метаболизм хряща, замедляют или приостанавливают его разрушение, оказывают частичное противовоспалительное действие. Хондропротекторными свойствами обладают не только препараты, являющиеся по своей структуре аналогами главных компонентов хрящевой ткани гликозаминогликанов (протеогликанов), но и другие препараты растительного и животного происхождения, влияющие на метаболизм хрящевой ткани и на активность протеолитических ферментов. Поступление питательных веществ и выведение продуктов обмена обеспечивается движением в суставе при непосредственном участии синовиальной жидкости. Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо учитывать дозы препаратов и применять регулярные физические упражнения. Для восстановления, утраченного в результате заболевания двигательного стереотипа движений, эффективно применяются методы мануальной терапии и электронейростимуляции. Слово хондропротекторы берёт своё название в греческом языке и переводится «защищающие хрящ» (χόνδρων хрящ, зерно, προστασία защита), что исторически обуславливает их применение при заболеваниях суставов, восстановлении после травм и переломов [20]. Хондропротекторы улучшают метаболизм хряща, замедляют или приостанавливают его разрушение, оказывают частичное противовоспалительное действие. При комплексной этиотропной терапии они позволяют улучшить морфо-функциональное состояние суставного хряща при различных заболеваниях, особенно дистрофического происхождения [3, 12]. Хондропротекторными свойствами обладают не только препараты являющиеся по своей структуре аналогами главных компонентов хрящевой ткани гликозаминогликанов (протеогликанов), но и другие препараты растительного и животного происхождения влияющие на метаболизм хрящевой ткани и на активность протеолитических ферментов [6, 7]. Строение и классы гликозаминогликанов Гликозаминогликаны представляют собой длинные неразветвлённые цепи гетерополисахаридов. Они построены из повторяющихся дисахаридных единиц. Одним мономером этого дисахарида является гексуроновая кислота (D глюкуроновая кислота или L идуроновая), вторым мономером производное аминосахара (глюкоз- или галактозамина). NH2 rpynna аминосахаров обычно ацетилирована, что приводит к исчезновению присущего им положительного заряда. Кроме гиалуроновой кислоты, все гликозаминогликаны содержат сульфатные группы в виде О эфиров или N сульфата. В настоящее время известна структура шести основных классов гликозаминогликанов, которые представлены в табл. 1. Гиалуроновая кислота находится во многих органах и тканях. В хряще она связана с белком и участвует в образовании протеогликановых агрегатов, в некоторых органах (стекловидное тело глаза, пупочный канатик, суставная жидкость) встречается и в свободном виде. Предполагается, что в суставной жидкости гиалуроновая кислота выполняет роль смазочного вещества, уменьшая трение между суставными поверхностями. Повторяющаяся дисахаридная единица в гиалуроновой кислоте имеет следующую структуру: 18 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ТОМ 10/2012/3 Таблица 1. Структура различных классов гликозаминогликанов Класс гликозаминогликанов Компоненты, входящие в состав дисахаридных единиц Структура гликозаминогликанов Гиалуроновая кислота Хондроитин-4-сульфат (хондроитинсульфат А) Хондроитин-6-сульфат (хондроитинсульфат С) Дерматансульфат 1 Кератансульфат Гепарансульфат 2 1. D-глюкуроновая кислота 2. К-ацетил-D-глюкозамин 1. D-глюкуроновая кислота 2. К-ацетил-В-галактозамин-4- сульфат 1. D-глюкуроновая кислота 2. М-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат 1. L-идуроновая кислота 2. N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат 1. D-галактоза 2. N-ацетил-В-галактозамин-6-сульфат 1. D-глюкуронат-2-сульфат 2. К-ацетил-0-галактозамин-6-сульфат D-глюкуроновая кислота (β1 3) N-ацетилглюкозамин ( β1 4) D-глюкуроновая кислота (β1 3) N-ацетилглюкозамин (β1 4) D-глюкуроновая кислота (β1 3) N-ацетил-галактозамин-4-сульфат (β1 4) D-глюкуроновая кислота (β1 3) N-ацетилгалактозамин-4-сульфат (β1 4) D-глюкуроновая кислота (β1 3) N-ацетилгалактозамин-6-сульфат (β1 4) D-глюкуроновая кислота (β1 3) N-ацетилгалактозамин-6-сульфат (β1 4) L-идуроновая кислота (β1 3) N-ацетилгалактозамин-4-сульфат (β1 4) L-идуроновая кислота (β1 3) N-ацетилгалактозамин-4-сульфат (β1 4) D-галактоза (β1 4) N-ацетилглюкозамин (β1 3) D-галактоза (β1 4) N-ацетилглюкозамин-6-сульфат (β1 3) D-глюкуронат-2-сульфат (α1 4) N-ацетилглюкозамин-6-сульфат (α1 4) D-глюкуронат-2-сульфат (β1 4) N-ацетилглюкозамин-6-сульфат (α1 4) 1 в состав дисахаридной единицы может входить D-глюкуроновая кислота; 2 может содержать N-сульфопроизводное глюкозамина вместо N-ацетилглюкозамина и различное количество идуроновой и глюкуроновой кислот Гиалуроновая кислота содержит несколько тысяч дисахаридных единиц, молекулярная масса её достигает Да (Дальтон). Хондроитинсульфаты самые распространённые гликозаминогликаны в организме человека; они содержатся в хряще, коже, сухожилиях, связках, артериях, роговице глаза. Хондроитинсульфаты являются важным составным компонентом агрекана основного протеогликана хрящевого матрикса. В организме человека встречаются 2 вида хондроитинсульфатов: хондроитин 4 сульфат и хондроитин 6 сульфат. Они построены одинаковым образом, отличие касается только положения сульфатной группы в молекуле N ацетилгалактозамина. Одна полисахаридная цепь хондроитинсульфата содержит около 40 повторяющихся дисахаридных единиц и имеет молекулярную массу Да. ТОМ 10/2012/3 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ 19 Кератансульфаты наиболее гетерогенные гликозаминогликаны; отличаются друг от друга по суммарному содержанию углеводов и распределению в разных тканях. Кератансульфат I находится в роговице глаза и содержит кроме повторяющейся дисахаридной единицы L фукозу, D маннозу и сиаловую кислоту. Кератансульфат II был обнаружен в хрящевой ткани, костях, межпозвоночных дисках. В его состав помимо cахаров дисахаридной единицы входят N ацетилгалактозамин, L фукоза, D манноза и сиаловая кислота. Кератансульфат II входит в состав агрекана и некоторых малых протеогликанов хрящевого матрикса. В отличие от других гликозаминогликанов, кератансульфаты вместо гексуроновой кислоты содержат остаток галактозы. Молекулярная масса одной цепи кератансульфата колеблется от до Да. Дерматансульфат широко распространён в тканях животных, особенно он характерен для кожи, кровеносных сосудов, сердечных клапанов. В составе малых протеогликанов (бигликана и декорина) дерматансульфат содержится в межклеточном веществе хрящей, межпозвоночных дисков, менисков. Молекулярная масса одной цепи дерматансульфата колеблется от до Да. Гепарин важный компонент противосвёртывающей системы крови (его применяют как антикоагулянт при лечении тромбозов). Он синтезируется тучными клетками и находится в гранулах внутри этих клеток. Наибольшие количества гепарина обнаруживаются в лёгких, печени и коже. Дисахаридная единица гепарина похожа на дисахаридную единицу гепарансульфата. Отличие этих гликозаминогликановзаключается в том, что в гепарине больше N сульфатных групп, а в гепарансульфате больше N ацетильных групп. Молекулярная масса гепарина колеблется от до Да. Гепарансульфат находится во многих органах и тканях. Он входит в состав протеогликанов базальных мембран. Гепарансульфат является постоянным компонентом клеточной поверхности. Структура дисахаридной единицы гепарансульфата такая же, как у гепарина. Молекулярная масса цепи гепарансульфата колеблется от до Да [2]. Физиология хрящевой ткани Хрящевая ткань это разновидность соединительной ткани (СТ), которая по своим физико-химическим свойствам представляет гель, содержащий % воды, % органических веществ и 4 7 % минеральных солей. Различают три основных вида хряща, отличающихся друг от друга по качеству упаковки волокон и составу компонентов гиалиновый, эластический и коллагеноволокнистый. Все виды хрящевой ткани состоят из основного вещества и клеточных элементов (хондробластов и хондроцитов). Хондробластами называют молодые хрящевые клетки, чаще всего имеющие уплощенную форму и распологающиеся по периферии хряща. Они способны к размножению и одновременно к продукции компонентов межклеточного матрикса хряща, тогда как хондроциты это зрелые клеточные формы, утратившие способность к митотическому делению, но имеющие наивысшие показатели функциональной биосинтетической активности. По cтепени обеспеченности кровоснабжением, хрящ относят к наиболее слабо васкуляризованным тканям, а суставной хрящ вообще не содержит кровеносных и лимфоидных сосудов. Суставной хрящ имеет два источника питания: первый это кровь, приносимая по капиллярам к хрящу со стороны субхондральной кости, второй синовиальная жидкость, омывающая поверхностную зону хряща. Считается, что в питании хряща ведущая роль принадлежит поступлению веществ из синовиальной жидкости (СЖ) [9]. СЖ является транссудатом крови и по своему составу имеет значительное сходство с плазмой, но отличается от нее меньшим содержанием белков и присутствием специфического протеогликана гиалуроновой кислоты (ГУК). Различия в белковом составе плазмы и синовии объясняют барьерными свойствами синовиальной оболочки, непроницаемой для белковых молекул с относительной молекулярной массой более СЖ образуется из трех источников: содержащий воду транссудат крови, электролиты, протеины; продукты секреции синовиальных клеток покровного слоя оболочки ГУК и протеолитические ферменты; продукты изнашивания и смены клеток и основного вещества синовиальной оболочки в основном протеогликаны и гликопротеиды, постоянно поступающие в полость сустава в процессе его нормальной жизнедеятельности. Содержание клеток в СЖ невелико и колеблется от 13 до 180 в 1 мм 3. Клетки синовии происходят из клеток самой синовиальной оболочки и крови (их соотношение 51/49). В норме СЖ представлена синовиальными покровными клетками синовиоцитами (34,2 37,8 %), гистиоцитами (8,9 12,5 %), лимфоцитами (37,4 42,6 %), моноцитами (1,8 3,2 %), нейтрофилами (1,2 2,0) и неклассифицированными клетками (8,3 10,1 %). Помимо клеточных элементов, в СЖ присутствуют частицы износа тканей суставов [11]. СЖ, благодаря специфическим физико-химическим свойствам и составу, выполняет в суставах ряд функций: метаболическую (обменную), барьерную (защитную), протекторную (биомеханическую). Метаболическая функция СЖ заключается в осуществлении процессов обмена между сосудистым руслом и хрящом, а также в удалении из полости сустава через лимфатическое русло ферментативно разрушенных клеточных компонентов и крупномолекулярных соединений. Подтверждено, что при движениях сустава из хряща в полость сустава выделяется интерстициальная жидкость, которая, смешиваясь 20 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ТОМ 10/2012/3 с СЖ, обогащается и «очищается» от продуктов обмена хрящевой ткани. После прекращения сжатия хряща происходит обратная диффузия жидкости. Отмечено, что жизнеспособность хрящевой ткани обеспечивается только при условии переменной нагрузки поверхностей трения суставов. В условиях же непрерывного сжатия либо ограничения движений возникает дегенерация хряща, причем раньше других разрушению подвергаются участки, не испытывающие нагрузку от массы тела [11]. Синовиальная оболочка и СЖ участвуют в защитных иммунных реакциях организма. В различных источниках отмечено, что количество белка в СЖ колеблется от 2,5 до 31,5 г/л, причем 37 % составляют глобулины, 2/3 из которых g глобулины (IgG, IgA). При воспалительных процессах плазматические клетки начинают продуцировать антитела, благодаря чему активизируется система гуморального и клеточного иммунитета [9, 11]. Биомеханическая функция СЖ осуществляется благодаря ее вязкости и псевдоупругости. Относительная вязкость синовии (~0,57 ПаЧс) связана с ГУК, что подтверждено экспериментально: в присутствии гиалуронидазы вязкость СЖ значительно уменьшается (до 0,1 ПаЧс). Упругие свойства синовии объясняются пространственной молекулярной структурой комплексов ГУК и протеинов, образующих трехмерные сети с консистенцией геля, благодаря чему создается амортизационный эффект [11]. Цепи хондроитинсульфата отдельных мономеров ПГ переплетаются и создают плотную пространственную сетку. Такая структура матрикса определяет устойчивость хряща к перегрузкам и объясняет хорошо известные его биологические свойства. Так, ПГ за счет своей высокой гидрофильности адсорбируют воду и образуют герметизированную систему, заключенную в сетку коллагеновых волокон. При нагрузке из глубоких слоев хряща через поры и пространства между волокнами на его поверхность выделяется жидкость для его смазки. Эта жидкость содержит ПГ и способствует увеличению концентрации гиалуроновой кислоты в волнообразных углублениях хряща. Благодаря этому формируется защитная пленка, толщина которой зависит от величины нагрузки. При снижении нагрузки жидкость обратно уходит внутрь хряща. Скольжение суставного хряща поэтому происходит почти без трения даже при значительных физических нагрузках. Представленная концепция о физиологии скольжения суставных поверхностей носит название «усиленной смазки» [9]. Этиопатогенез повреждения хрящевой ткани Движение это один из механизмов поступления питательных веществ в хрящ. Работа мышц обеспечивает отток венозной крови, а при отсутствии сокращений мышц развивается венозный застой, что ухудшает приток артериальной крови, особенно на уровне капилляров, а соответственно и приток питательных веществ. Таким образом, малоподвижность можно рассматривать как фактор, ухудшающий питание хряща, а, следовательно, приводящий к артрозу, остеохондрозу. Кроме того, длительное статическое пребывание в одной позе не только ухудшает питание хряща, но и неравномерно распределяет нагрузку на хрящ. Это суммарно приводит к развитию дистрофии и деформации хряща. В повседневной жизни мы совершаем однотипные движения. В результате возникают участки хряща, питание которых нарушено. При выполнении нестандартных, запредельных движений, сопряжённых с нагрузкой возникает повреждение именно в этих участках. Ожирение (избыточный вес), тяжёлые физические нагрузки, связанные с занятием спортом, продолжительным пребыванием в положении стоя, продолжительной ходьбой, поднятием тяжестей и т. п. в условиях снижения количества протеогликанов в хряще становятся причиной травматизации и разрушения хряща, дополнительно ухудшают питание хряща, а следовательно, способствуют прогрессированию артроза, остеохондроза. Хрящ при пониженном содержании в нём протеогликанов, сниженной эластичности коллагенового каркаса не в состоянии справляться с перегрузками, которые определены избыточным весом, тяжёлыми физическими нагрузками. В хряще возникают участки повреждения. Особенно страдают от избыточного веса хрящи, на которые приходится максимальная перегрузка это хрящи суставов нижних конечностей и межпозвоночные хрящи поясничного отдела позвоночника. При повреждении хряща в разрушенные участки хряща врастают капилляры из прилегающей кости. С этого момента начинается окостенение хряща, кальцификация хряща (отложение солей кальция в разрушенные участки хряща), воспаление и связанные с воспалением болевые ощущения. Этот процесс сопровождается деформацией прилегающей части сохранённого хряща. Нарушение обмена суставного хряща чаще всего на первых этапах затрагивает метаболизм ПГ и гликозаминогликанов. Разрушение белково полисахаридных комплексов резко изменяет свойства хрящевой ткани, делает её неустойчивой к нагрузкам и приводит к дальнейшей деградации коллагенового каркаса. Близкие изменения происходят и при старении. Так, макромолекулы ПГ теряют способность к формированию полноценных агрегатов за счет изменения качественного и количественного состава гликозаминогликанов. Поэтому наиболее существенные биохимические сдвиги в старом хряще затрагивают гидрофильные свойства ПГ, приводящие к существенному снижению содержания воды в хряще. Поэтому хрящ теряет эластичность, амортизирующие свойства. Это делает хрящ уязвимым ТОМ 10/2012/3 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ 21 к травматизации при физической нагрузке, происходит разрушение коллагенового каркаса хряща. Хрящ теряет эластичность, разрыхляется и разрушается. В межпозвоночных хрящах пульпозное ядро утрачивает студенистую консистенцию, перестаёт выполнять амортизирующую функцию, при микрои макронадрывах фиброзного кольца способно застревать в этих трещинах, вызывая перекос двух смежных позвонков, выпячивание межпозвоночного хряща (протрузию межпозвоночного диска), что в свою очередь становится причиной радикулитов, нарушения спинномозговых функций, нарушения мозгового кровообращения. При нарушении питания хряща уменьшается поступление: к хондроцитам, хондробластам строительного материала для биосинтеза коллагена и протеогликанов; веществ, минералов необходимых для поддержания жизнедеятельности самих хондроцитов, хондробластов, что становится причиной их истощения, снижения функциональной активности и преждевременной гибели [21]. Патофизиологическое обоснование применения хондропротекторов В процессе эмбрионального развития количество гепарансульфата в хрящевой ткани падает, а кератансульфата нарастает. Содержание ХС также нарастает на ранних этапах эмбриогенеза, причем с явным преобладанием ХС 4 над ХС 6. Степень сульфатирования ГАГ также увеличивается по мере эмбрионального развития. Начиная с постнатального периода в хрящевой ткани суммарное количество ГАГ с возрастом постепенно снижается, но при этом удельное содержание кератансульфата продолжает нарастать. Отношение ХС 4 и ХС 6 достигает максимума в раннем постнатальном периоде, а затем начинает снижаться за счет увеличения доли ХС 6. Таким образом, в молодом хряще концентрация ХС 4 всегда выше, чемхс 6, а кератансульфат в нем либо отсутствует, либо его содержание крайне мало. В процессе дифференцировки и развития хряща обмен ГАГ в нем также меняется как в качественном, так и количественном отношении. Известно, что к 20 годам жизни человека обмен ГАГ снижается почти в 6 раз по сравнению с новорожденными. В пожилом возрасте экскреция с мочой ГАГ снижается, но при этом возрастает пропорция выделяемого ХС 6. Необходимо отметить, что существует четкое соответствие между интенсивностью обмена ГАГ и коллагена. В обоих случаях максимальная интенсивность их метаболизма наблюдается в начале онтогенеза, в период формирования тканевых структур, после чего интенсивность обмена существенно снижается. При этом, судя по экскреции ГАГ с мочой, уровень их общего обмена достигает максимума раньше, чем уровень обмена коллагена. Аналогичная ситуация имеет место и во взрослом организме, когда идут процессы регенерации СТ. В ране быстрый рост уровня гексозамина наблюдается на ранних стадиях её заживления. Синтез ГАГ и протеогликанов всегда предшествует синтезу коллагена и образованию рубцовой СТ и, скорее всего, они и определяют её тип. ХС участвуют в формировании и самих коллагеновых волокон. При этом микрофибриллы коллагена сначала связываются олигосахарами гликопротеинов, создаются укрупненные фибриллы, которые затем с помощью цепей ГАГ, входящих в состав протеогликанов, объединяются в волокна различной толщины. Этот процесс идет внеклеточно, и самосборка коллагеновых волокон генетически детерминирована. Необходимо отметить, что указанные свойства цепей ГАГ реализуются и тогда, когда они представлены в свободном виде. При репарации любой соединительной ткани ХС препятствует быстрому разрушению в ней коллагенового каркаса и обеспечивает, хотя и временное, но формирование матрикса из частично деградированного коллагена, который, как правило, менее устойчив к биораспаду. Создание временного матрикса имеет важное зн
Similar documents
View more...
Search Related
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks