Please download to get full document.

View again

of 6
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.

Richtlijn Leptomeningeale metastasen van solide tumoren

Category:

Humor

Publish on:

Views: 7 | Pages: 6

Extension: PDF | Download: 0

Share
Related documents
Description
voor de praktijk Richtlijn Leptomeningeale van solide tumoren W.Boogerd, W.F.J.du Bois, J.L.J.M.Teepen en C.J.G.M.Rosenbrand* Op grond van veranderde inzichten in de diagnostiek en de behandeling van van
Transcript
voor de praktijk Richtlijn Leptomeningeale van solide tumoren W.Boogerd, W.F.J.du Bois, J.L.J.M.Teepen en C.J.G.M.Rosenbrand* Op grond van veranderde inzichten in de diagnostiek en de behandeling van van solide tumoren is op initiatief van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie met methodologische ondersteuning van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO een richtlijn opgesteld. Er zijn geen neurologische klachten of verschijnselen die als bewijs gelden voor metastasering en evenmin zijn er pathognomonische MRI-kenmerken. Echter, bij klinische aanwijzingen voor metastasering bij een patiënt bekend wegens kanker en specifieke MRI-kenmerken is geen verdere diagnostiek nodig om de diagnose te stellen. Bij twijfelachtige MRI- of CT-uitslagen dient men liquoronderzoek uit te voeren. Patiënten met zonder hersen kunnen aan de hand van prognostische factoren (karnofsky-score, ernstige encefalopathie of neurologische uitval, extracraniële ziekte, gevoeligheid van de tumor voor chemotherapie of hormonale therapie) worden ingedeeld in categorieën die de leidraad vormen voor het behandelingsbeleid. Als er een perspectief is op zinvolle palliatie, heeft systemische therapie, zo nodig in combinatie met radiotherapie op klinisch relevante lokalisaties, de voorkeur boven intrathecale chemotherapie. Wanneer er geen potentieel effectieve systemische behandeling mogelijk is en de primaire tumor potentieel gevoelig is voor methotrexaat, cytarabine of thiotepa, wordt intrathecale chemotherapie in combinatie met lokale radiotherapie aanbevolen. Combinatie van intrathecale methotrexaat en gehele schedelbestraling dient vermeden te worden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:123-8 * De leden van de werkgroep Diagnostiek en Behandeling van van solide tumoren, die de richtlijn voorbereidde, worden aan het einde van dit artikel vermeld. Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Neuro-oncologie, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam. Hr.dr.W.Boogerd, neuroloog (tevens: Slotervaart Ziekenhuis, Amsterdam). Isala klinieken, afd. Radiotherapie, Zwolle. Hr.W.F.J.du Bois, radiotherapeut. St. Elisabeth Ziekenhuis, afd. Pathologie, Tilburg. Hr.dr.J.L.J.M.Teepen, patholoog. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht. Mw.drs.C.J.G.M.Rosenbrand, senior-adviseur. Correspondentieadres: hr.dr.w.boogerd Leptomeningeale metastasering van solide tumoren is een relatief zeldzame complicatie, die echter steeds vaker gediagnosticeerd wordt. De complicatie is klinisch van belang vanwege de vaak ernstige klachten en verschijnselen. Met de komst van MRI waren nieuwe diagnostische criteria voor deze complicatie gewenst. De standaardbehandeling met intraventriculaire chemotherapie in combinatie met lokale radiotherapie blijkt bij veel patiënten niet effectief of door bijwerkingen de klinisch-neurologische toestand slechts nadelig te beïnvloeden. Van praktisch belang is patiënten te onderscheiden die waarschijnlijk wel of geen baat zullen hebben bij gerichte antitumorbehandeling. Daarnaast hebben recente ervaringen geleerd dat behandeling zonder intrathecale chemotherapie ook effectief kan zijn, met ogenschijnlijk minder neurologische complicaties dan na standaard intraventriculaire chemotherapie. Deze vragen en onzekerheden omtrent de diagnostiek en het behandelingsbeleid bij patiënten bij wie metastasering van solide tumoren vermoed wordt, waren voor de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie aanleiding om met methodologische ondersteuning van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO) een multidisciplinaire evidence-based richtlijn te ontwikkelen. In dit artikel bespreken wij de belangrijkste conclusies en aanbevelingen van die richtlijn. De volledige richtlijn is te vinden op epidemiologie en etiologie De incidentie van van solide tumoren is feitelijk moeilijk te bepalen, omdat de diagnose in veel gevallen niet wordt gesteld. Leptomeningeale metastasering treedt meestal op in de laatste fase van de ziekte. Dan bestaat er reeds uitgebreide metastasering elders, waaraan de aspecifieke ziekteverschijnselen van de kunnen worden toegeschreven, met name ossale met epidurale uitbreiding Ned Tijdschr Geneeskd januari;151(2) 123 en cerebrale. Vaak ziet men af van aanvullende diagnostiek, omdat patiënten alleen in aanmerking komen voor symptomatische behandeling of in een slechte algemene conditie verkeren. De frequentie van van solide tumoren is in de literatuur 2-5% bij patiënten met carcinomen. De meest voorkomende primaire tumor is het mammacarcinoom, met name lobulair carcinoom met een frequentie van meer dan 10%, gevolgd door longcarcinoom, vooral kleincellig longcarcinoom, en melanoom. Voor primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is de frequentie hoog bij medulloblastomen (circa 35%) en kiemceltumoren (circa 20%). Bij maligne gliomen lijkt metastasering met een vermelde frequentie tot 15% veel vaker voor te komen dan klinisch vermoed. Er is geen bewijs dat systemische chemotherapie of immunotherapie bij patiënten met mammacarcinoom leidt tot een verhoogde frequentie van metastasering. Resectie van cerebellaire hersen wordt opvallend vaak, namelijk bij circa 50% van de patiënten, na enkele maanden of langer gecompliceerd door metastasering. diagnostiek Klinische diagnostiek. In figuur 1 staat het diagnostisch stroomdiagram. Er zijn geen neurologische klachten of verschijnselen die als bewijs gelden voor metastasering; wel worden bij neurologisch onderzoek meestal meer afwijkingen gevonden dan de klachten suggereren. De meest voorkomende klachten zijn hoofdpijn (circa 40% van de gevallen), verwardheid (circa 30%), onzekerheid bij het lopen (circa 25%), dubbelzien (circa 25%), radiculaire pijn of uitval (circa 25%), misselijkheid en braken (circa 15%). Meningeale prikkeling wordt gevonden bij circa 15% van de patiënten. Onvermoede hersen zijn bij ongeveer 25% van de patiënten met klinisch metastasering aanwezig; dit percentage is waarschijnlijk hoger bij kleincellig longcarcinoom en bij melanoom. Er lijkt geen directe relatie te zijn tussen metastasering en epidurale metastasering. De differentiaaldiagnose van metastasering is veelomvattend. Geïsoleerde hersenzenuwuitval bij patiënten met een maligniteit is vaker het gevolg van botmetastasering in de schedelbasis dan van metastasering. Dubbelzijdige uitval van meerdere hersenzenuwen wijst meer op metastasering. Beeldvormende diagnostiek. De sensitiviteit en de specificiteit van MRI na intraveneuze toediening van contrastmiddel voor de detectie van metastasering bedragen ongeveer 75%. 1 2 De sensitiviteit en de specificiteit van cytologisch liquoronderzoek bedragen circa 75 respectievelijk 100%. MRI en liquoronderzoek kunnen elkaar aanvullen bij de diagnostiek van metastasering bij patiënten met een bekende primaire tumor. 1 2 CT is klacht wijzend op patiënt met bekende maligniteit neurologisch onderzoek MRI van de hersenen bij spinale symptomen: MRI van het spinale kanaal bij contra-indicatie voor MRI: CT van de hersenen negatieve bevindingen positieve bevindingen geen bij twijfel positieve cytologische bevindingen lumbaalpunctie negatieve cytologische bevindingen ja heeft de liquor een afwijkende druk of samenstelling? bij twijfel 2e lumbaalpunctie overweeg ook bepaling van tumormarkers en moleculairgenetisch onderzoek nee geen figuur 1. Stroomdiagram van de diagnostiek bij patiënten bij wie van een extracraniële solide tumor worden vermoed. 124 Ned Tijdschr Geneeskd januari;151(2) infe rieur aan MRI voor de detectie van intracraniële, maar niet bruikbaar bij spinale. 3 De richtlijn gaat uitgebreid in op de MRI-kenmerken van, de uitvoering van het onderzoek en de differentiaaldiagnose. Als men aanwijzingen heeft voor metastasering bij een patiënt die al bekend is wegens een maligniteit, kan men MRI als eerste keuze verkiezen boven liquoronderzoek. Toont MRI afwijkingen aan, dan is geen verder onderzoek nodig om de diagnose metastasering te stellen. Indien MRI of eventueel CT twijfelachtige of negatieve bevindingen geeft, dient men liquoronderzoek uit te voeren. In de praktijk kan men MRI beperken tot het symptomatische lichaamsdeel: de hersenen of het spinale kanaal. Wel kan het voor het behandelingsbeleid van belang zijn subklinische hersen uit te sluiten. Liquordiagnostiek. Cytologisch onderzoek van de liquor geldt met een specificiteit van 100% als de gouden standaard voor de diagnose. Bij een eerste liquorpunctie wordt een sensitiviteit van 50-90% vermeld. Medebepalend voor de sensitiviteit is de afgenomen hoeveelheid liquor: zo mogelijk dient voor cytologisch onderzoek 10 ml liquor te worden afgenomen en het materiaal dient zo snel mogelijk na afname te worden bewerkt. 4 Bij een tweede liquorpunctie na een negatieve uitslag van de eerste neemt de sensitiviteit van het onderzoek toe tot 85-90%. De waarde van een derde punctie wordt betwijfeld: bij 5-10% van de patiënten met blijft bij herhaalde liquorpunctie de cytologische uitslag negatief. 4-6 Klinisch-chemische tumormerkstoffen en immunocytochemisch dan wel cytogenetisch liquoronderzoek hebben aanvullende waarde voor het cytologisch onderzoek en slechts een beperkte meerwaarde. Standaardliquoronderzoek dient gericht te zijn op: celaantal, lactaatdehydrogenase (LDH), eiwit en glucose; bij niet-afwijkende cytologische bevindingen kunnen deze chemische afwijkingen de diagnose ondersteunen bij patiënten met klinische aanwijzingen voor metastasering. 7 8 Verhoogde activiteit van LDH in de liquor wordt ook gevonden bij andere neurologische aandoeningen, zoals bacteriële meningitis en beroerte; de sensitiviteit van LDH-verhoging voor de detectie van metastasering is ongeveer 80%; de specificiteit is geringer. 8 prognostische factoren Bij ongeveer een derde van de patiënten met metastasering kent de aandoening, ongeacht de behandeling, een klinisch snel progressief beloop. Deze groep overlijdt binnen enkele weken na de diagnose. Factoren die gepaard gaan met een minder ongunstig beloop zijn een leeftijd jonger dan 60 jaar, ductaal mammacarcinoom, uitsluitend spinale lokalisatie, vrouwelijk geslacht, een nietafwijkende glucose- en eiwituitslag in de liquor, een concentratie van vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF) in de lumbale liquor van 100 pg/ml en een karnofskyscore C 70 (deze score is een maat voor zelfstandig functioneren en loopt van , waarbij 10 moribund inhoudt en 100 ongestoord functioneren zonder klachten; een score van 70 betekent adl-zelfstandig, maar niet in staat tot normale activiteit). Bij het bepalen van de prognose voor patiënten met metastasering zonder hersen kan men gebruikmaken van de indeling in de tabel, die op basis van de literatuur en klinische expertise tot stand is gekomen. behandeling De behandeling van patiënten met is in de eerste plaats gericht op verbetering of stabilisering van de klinisch-neurologische situatie en vervolgens op verlenging van de overleving. Een respons treedt meestal op in de eerste 4-6 weken van de behandeling De klinisch-neurologische respons is een betere graadmeter voor het verdere beloop dan de respons van de cytologische waarden in de liquor. 6 Een stroomdiagram van de behandeling staat in figuur 2. Systemische therapie. Met intraveneus hooggedoseerde methotrexaat ( 1 g/m 2 ) worden vergelijkbare liquorconcentraties bereikt als na intrathecale toediening. 12 Omdat de bloed-hersenbarrière bij de tenminste deels doorbroken blijkt, is de intrinsieke gevoeligheid van de tumor voor een cytostaticum waarschijnlijk meer bepalend voor de respons dan een hoge liquorconcentratie. Daarnaast kan worden verwacht dat systemische therapie effectiever is dan intrathecale chemotherapie ter plaatse van Prognose voor patiënten met van een solide tumor zonder hersen patiënten- kenmerken prognose categorie 1 karnofsky-score* C 70, geen ernstige niet ongunstig encefalopathie of neurologische uitval, systemische tumoractiviteit niet bedreigend, tumor niet resistent tegen chemotherapie of hormonale therapie 2 overige ongunstig 3 karnofsky-score* 70, systemisch zeer ongunstig progressieve, niet-behandelbare ziekte *De karnofsky-score is een maat voor het zelfstandig functioneren en loopt van , waarbij 10 moribund inhoudt en 100 ongestoord functioneren zonder klachten; een patiënt met een score van 70 is adl-zelfstandig, maar niet in staat tot normale activiteit. Ned Tijdschr Geneeskd januari;151(2) 125 zonder hersen met symptomatische hersen categorie 1 van categorie 2 van categorie 3 van recidief van categorie 1 van systemische therapie (chemotherapie of eventueel hormoontherapie), en radiotherapie op symptomatisch relevante lokalisaties indien er geen systemische therapiemogelijkheden zijn:* intrathecale therapie met methotrexaat (via ommayareservoir), en radiotherapie op symptomatisch relevante lokalisaties, en radiotherapie op een omvangrijke meningeale tumormassa radiotherapie op symptomatisch relevante lokalisaties ondersteunende zorg en symptomatische behandeling ondersteunende zorg en symptomatische behandeling omschakelen of hervatten van sytemische therapie intrathecale chemotherapie lokale radiotherapie radiotherapie op de hersenen bij respons pie en lokale radiotherapie is radiotherapie van de gehele craniospinale as tot een effectieve dosis is bereikt echter meestal niet mogelijk. De behandelduur is meerdere weken en gaat gepaard met veel bijwerkingen, zoals passageklachten, misselijkheid en vermoeidheid. Intrathecale chemotherapie. Conclusies over de werkzaamheid van intrathecale chemotherapie zijn uit de literatuur niet of nauwelijks te trekken, onder andere door essentiële verschillen tussen de gepubliceerde studies voor wat betreft de primaire tumor, systemische behandeling en radiotherapie, door onduidelijkheden over andere tumoractiviteit in het centraal zenuwstelsel en extracraniële locaties, en door verschillen in definities van respons. 10 Bij lumbale toediening van methotrexaat, cytarabine of thiotepa is een cytotoxische concentratie in de ventrikels niet gewaarborgd. Bij lumbale toediening van een depot van cytarabine wordt wel een cytotoxische concentratie in de ventrikels bereikt. Bij intraventriculaire toediening is methotrexaat effectiever dan cytarabine of thiotepa of een combinatie van cytostatica Er zijn geen essentiële verschillen in effectiviteit tussen intraventriculair toegediende methotrexaat en een intrathecaal depot van cytarabine bij van extracraniële solide tumoren. 20 Stoornissen in de liquorafvloed kunnen de effectiviteit en de neurotoxiciteit van intrathecale chemotherapie nafiguur 2. Stroomdiagram van de behandeling van patiënten met van een extracraniële solide tumor; de categorieën van patiënten verwijzen naar de tabel; de intrathecale methotrexaatbehandeling dient men niet langer dan 6 weken voort te zetten of totdat de cumulatieve dosis circa 150 mg bedraagt; daarbij dient men de combinatie van gehele schedelbestraling en intrathecale methotrexaatbehandeling te vermijden (*). macroscopische tumorlokalisaties. Systemische therapie bereikt deze in het algemeen goed doorbloede afwijkingen beter dan intrathecale chemotherapie, die in slechts enkele cellagen doordringt. Bij patiënten met mammacarcinoom en is systemische behandeling even effectief als systemische behandeling in combinatie met intrathecale chemotherapie Te verwachten valt dat andere solide tumoren, afhankelijk van hun gevoeligheid voor chemotherapie, op dezelfde wijze reageren op systemische behandeling. 15 Leptomeningeale metastasering van een hormoonreceptorpositief mammacarcinoom kan gunstig reageren op hormonale behandeling. 16 Radiotherapie. Lokale radiotherapie is een effectieve behandeling van macroscopische en klachten gevende tumorlokalisaties van. Een gunstig klinisch effect van 40-70% wordt gemeld. 5 6 Radiotherapie heft ongeveer 50% op van de liquorcirculatiestoornissen ten gevolge van metastasering. 17 Aan te bevelen is een dosis van Gy in 5-10 fracties. De belasting voor de patiënt en de kans op bijwerkingen van de behandeling moet men afwegen tegen de kans op verbetering van de kwaliteit van leven, die pas na 1 tot enkele weken kan optreden. Men kan bestraling van de gehele craniospinale as bij hoge uitzondering overwegen, wanneer er geen andere behandelopties zijn. Ten gevolge van eerdere chemothera- 126 Ned Tijdschr Geneeskd januari;151(2) delig beïnvloeden. 17 Deze stoornissen treden meestal op ter plaatse van de macroscopische meningeale of perimeningeale tumor. Niet zeker is of er een directe relatie bestaat tussen herstel van de liquorafvloed na lokale radiotherapie en het verdere beloop van metastasering, zodat het nut van liquorcirculatieonderzoek niet zeker is. Bij patiënten met een mammacarcinoom met metastasering die worden behandeld met systemische therapie en/of radiotherapie geeft toevoeging van intraventriculaire chemotherapie met methotrexaat geen verbetering van de neurologische respons of de duur daarvan en evenmin een langere gemiddelde overleving. 14 Er treden wel significant meer complicaties op, hetgeen bij ongeveer de helft van de patiënten een negatief effect heeft op de kwaliteit van leven Ongeveer een vierde van de patiënten ondervindt direct of indirect complicaties van het toegepaste ommaya-ventrikelreservoir, zoals draindisfunctie, een intracraniële bloeding of infectieuze meningitis. Chemotherapiemeningitis is de frequentste bijwerking van intrathecale chemotherapie en komt bij gebruik van methotrexaat en een cytarabinedepot even vaak voor en kan deels voorkomen worden door toepassing van orale dexamethason op dag 1-5 na de intrathecale toediening van de chemotherapie. 20 Risicofactoren voor het optreden van late leuko-encefalopathie, die gekenmerkt wordt door ataxie, apathie en cognitieve stoornissen, zijn een cumulatieve dosis van methotrexaat van meer dan 150 mg, de combinatie met gehele schedelbestraling, liquorafvloedstoornissen en mogelijk een eerder doorgemaakte passagère leukoencefalopathie Bij patiënten voor wie geen potentieel effectieve systemische behandeling mogelijk is, bij wie metastasering de enige relevante tumoractiviteit is en de primaire tumor potentieel gevoelig is voor intrathecale toediening van methotrexaat, cytarabine of thiotepa, wordt aanbevolen intrathecale chemotherapie te geven in combinatie met radiotherapie op klinisch relevante lokalisaties en tevens op macroscopische tumorlokalisaties. De intrathecale behandeling van keuze is methotrexaat 10 mg 2 maal per week intraventriculair toegediend, die afgebouwd wordt zodra geen tumorcellen meer in de liquor worden aangetroffen. Intraventriculaire behandeling langer dan 6 weken heeft geen verder nuttig effect en verhoogt de kans op toxiciteit Een gelijkwaardig alternatief is een depot van cytarabine 50 mg 1 keer per 2 weken, dat via een lumbaalpunctie wordt toegediend. 20 Het klinische beloop, de behandeling en de prognose van van medulloblastomen en kiemceltumoren verschillen sterk van die van de overige solide tumoren. Bij synchrone presentatie van en de primaire tumor is de opzet van de behandeling curatief. Symptomatische behandeling. Als de patiënt ongunstige prognostische kenmerken heeft, dient men af te zien van tumorgerichte behandeling en dient men te kiezen voor therapie die alleen gericht is op symptoombestrijding. De behandeling van de meest voorkomende symptomen, zoals hoofdpijn (in circa 40% van de gevallen), verwardheid (circa 30%) en misselijkheid en braken (circa 15%), onderscheidt zich in algemene zin niet van de behandeling van deze symptomen bij andere pathologische afwijkingen. Bij verschijnselen van meningeale prikkeling is een kortdurende behandeling met dexamethason, bijvoorbeeld 3 mg 2 dd, te overwegen. Indien dit geen effect heeft, is verhoging van de dosis niet zinvol en dient men verder geen dexamethason te geven. Bij ernstige hoofdpijn is drainage van liquor te over wegen door middel van lumbaalpunctie of eventueel ee
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks